【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】法尼醇X受体激动剂及其用途交叉引用本申请要求2017年3月15日提交的第62/471,517号美国临时专利申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
本文描述了作为法尼醇X受体激动剂的化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。
技术介绍
法尼醇X受体(FXR)是肝脏、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的众多靶基因。FXR激动作用是针对许多代谢失调、肝脏疾病或病况、炎性状况、胃肠疾病或细胞增殖性疾病的治疗方式。
技术实现思路
在一个方面，本文描述了法尼醇X受体激动剂及其用途。在一个方面，本文描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，X1为CH或N；R1为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C...
【技术保护点】
1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 US 62/471,5171.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
X1为CH或N；
R1为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成取代或未取代的稠合5元环或者取代或未取代的稠合6元环，在该环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子；
X3为CR3或N；
R3为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
每个X4独立地为CH或N；
R4为H、D、F或-CH3；
R5为H、D、F或-CH3；
或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2-或-CH2CH2-；
每个R6独立地为H、D、F、-OH或-CH3；
m为0、1或2；
R7为H、D、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
L为不存在、–Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或双环[1.1.1]亚戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR15-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)O-、-NR15C(＝O)NR15-、-NR15S(＝O)2-或-NR15-；
L1不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基；
X5为NR8或N；
R8为H、D、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、或者取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
R9为H、D、F或-CH3；
Y为-CR10R11-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR17-；
R10为H、D、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、-SR12、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14或-N(R12)2；
R11为H、D、F或-CH3；
或者R9和R11一起形成桥，该桥为-CH2-或-CH2CH2-；
每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基；
R14为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
R15为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R16独立地为H、D、卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
n为0、1或2；
R17为-L5-R14；且
L5为不存在、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-CO2-或-C(＝O)N(R15)-。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Y为–CR10R11-。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L为不存在、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2NR15-、-NR15CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)O-、-NR15C(＝O)NR15-、-NR15S(＝O)2-、-NR15-、亚环丙基、亚环丁基或双环[1.1.1]亚戊基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L为不存在、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2NR15-、-NR15CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)O-、-NR15C(＝O)NR15-、-NR15S(＝O)2-、-NR15-、亚环丙基、亚环丁基或双环[1.1.1]亚戊基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L不存在或为-C≡C-。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R9为H；
R11为H；
或者R9和R11一起形成桥，该桥为-CH2CH2-。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L不存在。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为H；
R5为H；
或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2CH2-。
11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
12.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(V)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
13.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(VI)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
14.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为H；
R5为H；
或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2CH2-。
15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(VII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
16.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(VIII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R10为H、D、F、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基或-N(R12)2。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R10为-OH。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X2为CR2；
X3为CR3或N；
每个X4为CH；
或者每个X4为N；
或者一个X4为N且另一个X4为CH。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
R2为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
或者R1和R2与居间原子一起形成取代或未取代的稠合5元环或者取代或未取代的稠合6元环，在该环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子，该环为取代或未取代的二氢呋喃基、取代或未取代的二氢吡咯基、取代或未取代的二氧戊环基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的异噁唑基或者取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、或者取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的二氧杂环己基；
R3为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；
R2为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；
R3为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-SCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-SCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；
R2为H、D、F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3；
R3为H。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
为
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
为
25.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
为
26.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IX)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R8为H、D、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-C(＝O)NHCH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NHCH3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的氧杂环丁基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、或者取代或未取代的四氢噻喃基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R8为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的氧杂环丁基、取代或未取代的四氢呋喃基、或者取代或未取代的四氢吡喃基。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
每个R16独立地为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯·D·史密斯，史蒂文·P·加维克，约翰尼·Y·长泽，
申请(专利权)人：梅塔科林公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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