本发明专利技术公开了一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用，本发明专利技术所述的三氟甲基吡唑衍生物是利用路易斯碱催化的分子间三氟重氮乙烷‑炔环加成反应获得，可用于与末端/内炔的环加成反应，为3‑三氟甲基吡唑的合成开辟了一条新的途径。具有环保和操作简便的特性，适合应用和规模化生产。本发明专利技术同时提供了在预防和治疗癌症、免疫系统疾病、心血管疾病或感染类疾病中的应用。
A trifluoromethylpyrazole derivative and its application
【技术实现步骤摘要】
一种三氟甲基吡唑衍生物及其应用
本专利技术属于化学合成及药物中间体合成领域，具体涉及一种新型三氟甲基吡唑衍生物和应用。
技术介绍
吡唑类化合物是许多生物活性分子的核心骨架，在化学和生物学领域有着广泛应用。吡唑衍生物是一类最具活性的化合物，具有广泛的化学、生物及药物学性质。3-三氟甲基吡唑是吡唑衍生物的典型化合物之一，是广泛存在于许多重要生物活性分子中。合成3-三氟甲基吡唑的常规方法涉及到水合肼与氟烷基1,3-二羰基化合物的缩合反应。然而，这些方法的明显局限性在于需要预处理起始材料以及较差的区域选择性。尽管这些方法已取得了进展，但不能高效的应用到3-三氟甲基吡唑合成之中。近年来，2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)作为一种很有吸引力的合成子，被作为金属卡宾前体、1,3-偶极子、C端-亲核基团/亲电基团和N-端亲电基团得到了广泛的研究。已有研究表明CF3CHN2作为含氟结构砌块，在构建3-三氟甲基吡唑方面取得相关进展。然而，已有的3-三氟甲基吡唑合成方法具有局限性，其合成过程总是依赖于化学计量催化剂或预处理起始原料的使用，以及合成底物范围及应用不具有广泛性。尽管CF3CHN2末端N亲电性及CF3CHN2制备存储已获得突破性进展，但基于CF3CHN2末端N亲电性，通过路易斯碱活化形成三氮烯中间体在有机合成和药物化学中的应用研究甚少。本专利技术通过路易斯碱催化和CF3CHN2相结合生成活性三氮烯中间体，可用于与末端/内炔的环加成反应，为3-三氟甲基吡唑的合成开辟了一条新的途径。专利技术内容本专利技术的目的在于提供一种三氟甲基吡唑衍生物，其制备方法及其应用，是通过路易斯碱催化形成三氮烯-炔活性中间体实现环加成反应生成结构多样性的3-三氟甲基吡唑衍生物。与现有的三氟甲基吡唑衍生物制备方法相比，具有环保和操作简便的特性，并可以高效、高品质地规模化生产上述3-三氟甲基吡唑类化合物。本专利技术提供的三氟甲基吡唑衍生物可用于与末端/内炔的环加成反应，为3-三氟甲基吡唑的合成开辟了一条新的途径。具有环保和操作简便的特性，适合应用和规模化生产。本专利技术的一个方面提供了一种三氟甲基吡唑衍生物，其结构式如式I所示：其中，R1为具有不同取代基团的芳香环、杂芳环、烷氧羰基、烷基、环烷基；R2为氢、烷氧羰基、磷酸二乙酯基、醛基、卤素、吲哚、N、N-二烷基酰基、N、N-二烷基硫酰基、烷基、三氟甲基或硒基。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述取代基团选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、氰基、羟基；所述芳香环选自：C6-C12芳香环；所述杂芳环选自：C2-C10杂芳环；在本专利技术的一个优选实施方式中，所述芳香环为苯环，所述杂芳环为吡啶、噻吩、吲哚；R2为氢、C1-C6烷氧羰基、氯、溴、碘、N、N-二甲基酰基、N、N-二甲基硫酰基、甲基、三氟甲基；在本专利技术的一个优选实施方式中，所述三氟甲基吡唑衍生物选自：5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑，3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯或5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。本专利技术的另一个方面，提供了一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：在DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环作为溶剂，式II化合物和CF3CHN2在80℃下反应12-32h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到如式I所示化合物；在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的DBU的摩尔用量为式II化合物的20％，CF3CHN2为浓度1.5mol/L的甲苯溶液。在本专利技术的另一个优选实施方式中，所述DBU、式II化合物和CF3CHN2的物质的量之比为0.2:1:4。在本专利技术的另一个优选实施方式中，所述方法具体包括如下步骤：在20mol％DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，式II化合物(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应12-32h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到如式I所示化合物。本专利技术的另一个方面，提供了三氟甲基吡唑衍生物的应用，用于制备预防和/或治疗疾病的先导化合物。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的疾病包括：癌症、免疫系统疾病、心血管疾病或感染类疾病。在本专利技术的另一个优选实施方式中，所述应用为用于合成抗血小板聚集活性分子。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的疾病包括：肺癌、HIV、高血压或疟疾。在本专利技术的另一个优选实施方式中，所述先导化合物同时具有ADP受体阻滞活性和COX-1抑制活性。本专利技术的另一个方面，提供了一种预防和/或治疗疾病的先导化合物及其应用。所述先导化合物选自：其用于制备抗血小板聚集的药物。与现有技术相比，本专利技术提供的3-三氟甲基吡唑衍生物和制备方法，可实现克级及十克级制备3-三氟甲基吡唑类化合物，操作简单方便，可以高效高品质地规模化生产上述3-三氟甲基吡唑类化合物，具有环保和操作简便的特性，适合应用和规模化生产。附图说明图1为5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑的1H-NMR谱图。图2为5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑的13C-NMR谱图。图3为3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶的1H-NMR谱图。图4为3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶的13C-NMR谱图。图5为5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的1H-NMR谱图。图6为5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的13C-NMR谱图。图7为5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的1H-NMR谱图。图8为5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的13C-NMR谱图。图9为抗血小板类药物分子化合物A的1H-NMR谱图。图10为抗血小板类药物分子化合物B的1H-NMR谱图。图11为抗血小板类药物分子化合物C的1H-NMR谱图。图12为血小板类药物分子对血小板聚集抑制试验。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围不仅限于此：反应条件的筛选：具体实施例如下：实施例1：5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑的合成在DBU(0.06mmol，0.2当量)作为路易斯碱存在下，加入1,4-二氧六环(0.4mL)作为溶剂，苯乙炔(0.3mmol，1.0当量)和CF3CHN2(1.2mmol，4.0当量，1.5mol/L甲苯)在80℃下反应12h，反应结束后旋蒸掉溶剂得到淡黄色固体5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑，产率97％。1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述三氟甲基吡唑衍生物如通式I所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述三氟甲基吡唑衍生物如通式I所示：
其中，R1为具有不同取代基团的芳香环、杂芳环、烷氧羰基、烷基、环烷基；R2为氢、烷氧羰基、磷酸二乙酯基、醛基、卤素、吲哚、N、N-二烷基酰基、N、N-二烷基硫酰基、烷基、三氟甲基或硒基。
2.根据权利要求1所述的三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述取代基团选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、氰基、羟基；所述芳香环选自：C6-C12芳香环；所述杂芳环选自：C2-C10杂芳环。
3.根据权利要求2所述的三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述芳香环为苯环，所述杂芳环为吡啶、噻吩、吲哚；R2为氢、C1-C6烷氧羰基、氯、溴、碘、N、N-二甲基酰基、N、N-二甲基硫酰基、甲基、三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的三氟甲基吡唑衍生物，其特征在于，所述3-三氟甲基吡唑衍生物选自：5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑，3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶，5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯或5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。
5.根据权利要求1-4任一项所述的三氟甲基吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
【专利技术属性】
技术研发人员：王磊，孙晓波，孙桂波，杨振，戴子茹，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，吉林省中医药科学院吉林省中医药科学院第一临床医院，
类型：发明
国别省市：北京;11
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