MCL-1抑制剂的合成制造技术

披露了合成化合物1的中间体和方法。

Synthesis of Mcl-1 inhibitor

Intermediates and methods for the synthesis of compound 1 are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MCL-1抑制剂的合成
技术介绍
骨髓细胞白血病1(Mcl-1)是BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成员和细胞存活的主要调节因子。已经在多种癌症类型中观察到MCL1基因的扩增和/或Mcl-1蛋白的过表达，并且通常涉及肿瘤发展。事实上，MCL1是人类癌症中最常被扩增的基因之一。在许多恶性肿瘤中，Mcl-1是关键的存活因子，并且已经显示其介导对多种抗癌剂的耐药性。Mcl-1通过与促凋亡蛋白(如Bim、Noxa、Bak和Bax)结合并中和其死亡诱导活性来促进细胞存活。因此，Mcl-1抑制会释放这些促凋亡蛋白，通常导致依赖于Mcl-1而存活的肿瘤细胞中的细胞凋亡的诱导。因此，单独地或与其他疗法组合在治疗上靶向Mcl-1是治疗众多恶性肿瘤并克服许多人类癌症中的耐药性的有希望的策略。该化合物化学名为(Ra)-(+)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(称为化合物1)：是一种有效的Mcl-1抑制剂，如下面更详细描述的。因此，需要开发以有效的方式合成化合物1的新方法。
技术实现思路
本文提供可用于合成化合物1的方法和中间体：在一些实施例中，披露了以下中间体及其任何盐、及其合成：以及附图说明图1阐明了形式A(Ra)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸一水合物的粉末X射线衍射图。图2阐明了形式A(Ra)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸一水合物的差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)迹线。具体实施方式在一些实施例中，本文提供了用于合成(Ra)-(+)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物1)的方法和中间体：如下文实例1所示，化合物1是有效的Mcl-1抑制剂，并且可用于治疗癌症，包括恶性血液病如急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，以及实体瘤例如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、子宫癌、子宫内膜癌和结肠癌。由于化合物1的结构复杂性，在开发化合物1作为潜在的癌症治疗方面，实现有效合成可以是一个重要方面。中间体在一些实施例中，披露了(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯(中间体1)：在一些实施例中，披露了具有式(d)的化合物：其中R1是保护基团或氢。在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(a)的化合物是(±)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(中间体6)：在一些实施例中，披露了具有式(e)的化合物：其中R1是保护基团或氢。在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(b)的化合物是(Ra)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺(1:1盐)(中间体7)：在一些实施例中，披露了甲基5-(((4-羟基萘-2-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体12)：在一些实施例中，披露了3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体13)：在一些实施例中，披露了3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体14)：在一些实施例中，披露了3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体15)：在一些实施例中，披露了3-(((3-((乙酰硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体16)：合成在一些实施例中，披露了合成(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯(中间体1)的方法：包括以下步骤：(i)使2-溴-3-氯苯胺与甲基2-氧代环戊烷-1-甲酸酯与重氮化剂在酸性水性体系中接触；(ii)将甲基2-氧代环戊烷-1-甲酸酯和水性碱添加到酸性水性体系中；(iii)分离得到的腙；(iv)使腙与酸性溶液接触；并且(v)分离(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯(中间体1)。在一些实施例中，该重氮化剂是NaNO2、Ca(NO2)2或KNO2。在一些实施例中，该重氮化剂是NaNO2。在一些实施例中，该酸性水性体系包含质子酸和水。在一些实施例中，该质子酸是盐酸。在一些实施例中，该水性碱是乙酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。在一些实施例中，该水性碱是乙酸钾。在一些实施例中，该酸性溶液包含酸和醇。在一些实施例中，该酸性溶液包含浓硫酸和甲醇、甲磺酸和甲醇或对甲苯磺酸和甲醇。在一些实施例中，该酸性溶液包含浓硫酸和甲醇。在一些实施例中，披露了合成甲基7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体2)的方法：包括以下步骤：(i)使(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯(中间体1)与酸性溶液接触；并且(ii)分离甲基7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体2)。在一些实施例中，该酸性溶液包含酸和醇。在一些实施例中，该酸性溶液包含浓硫酸和甲醇、甲磺酸和甲醇或对甲苯磺酸和甲醇。在一些实施例中，该酸性溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种选自以下项的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 US 62/4794931...

【专利技术属性】
技术研发人员：C斯图尔特，S哈迪，A斯塔克，A赫德，Q叶，郑晓兰，C费拉，J克克，D哈斯拉，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE