法尼醇X受体激动剂及其用途制造技术

本文描述了作为法尼醇X受体激动剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】法尼醇X受体激动剂及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求2018年9月18日提交的第62/733,004号美国临时申请和2019年8月1日提交的第62/881,564号美国临时申请的权益，这两个美国临时申请均通过引用整体并入本文。


[0002]本文描述了作为法尼醇X受体激动剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。

技术介绍

[0003]法尼醇X受体(FXR)是在肝脏、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的众多靶基因。FXR激动作用是针对许多代谢失调、肝脏疾病或病况、炎性状况、胃肠疾病或细胞增殖性疾病的治疗方式。

技术实现思路

[0004]在一方面，本文描述了式(I
’
)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I
’
)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；或者环A为苯基；X1、X5、X6和X7各自独立地为CR7或N；其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为N且X1、X5、X6和X7中的至少一个为CR7；R1为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NR
17
C(＝O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
15
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C1‑
C4杂烷基、C3‑
C6环烷基或单环C2‑
C5杂环烷基；X2为CR2或N；R2为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NR
17
C(＝O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C1‑
C4杂烷基、C3‑
C6环烷基或单环C2‑
C5杂环烷基；或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0
‑
3个N原子和0
‑
2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1‑
C4烷基所取代；X3为CR3或N；R3为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基或C1‑
C4杂烷基；每个X4独立地为CH、CF或N；R4和R5一起形成桥，该桥为
‑
CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
；每个R6独立地为H、F、
‑
OH或
‑
CH3；每个R7独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C3‑
C6环烷基和C1‑
C4杂烷基；L为不存在、
‑
Y2‑
L1‑
、
‑
L1‑
Y2‑
、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
17
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
17
‑
、
‑
NR
17
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)NR
17
‑
、
‑
NR
17
C(＝O)O
‑
、
‑
NR
17
C(＝O)NR
17
‑
、
‑
NR
17
S(＝O)2‑
或
‑
NR
17
‑
；L1为不存在或C1‑
C4亚烷基；R8为H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C3氟烷基、C1‑
C6杂烷基、
‑
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
N(R
17
)2、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、C3‑
C6环烷基、单环C2‑
C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基，其中C3‑
C6环烷基、单环C2‑
C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素和C1‑
C6烷基的基团所取代；R9为H、F或
‑
CH3；R
10
为
‑
OC(＝O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
16
)C(＝O)R
14
或
‑
N(R
16
)C(＝O)OR
15
；R
11
为H、F或
‑
CH3；R
12
和R
13
一起形成4、5或6元杂环烷基环，该杂环烷基环任选地含有选自O、S和N的另外的杂原子，且任选地被1、2或3个选自
‑
OH、
‑
N(C1‑
C4烷基)2、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基的基团所取代；R
14
为C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或
‑
C1‑
C6烷基
‑
OR
17
；R
15
为C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OR
17
、C3‑
C6环烷基或C2‑
C6杂环烷基；R
16
为H或C1‑
C6烷基；每个R
17
独立地为H或C1‑
C6烷基；每个R
18
独立地为卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、
‑
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)N(R
17
)2、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C1‑
C4杂烷基、C3‑
C6环烷基、单环C2‑
C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；m为0、1或2；且n为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Ia
’
)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N，且X5、X6和X7为CH。4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X6为N，且X5和X7为CH。5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X7为
N，且X5和X6为CH。6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为N，且X1、X5和X6为CH。7.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；或者环A为苯基；R1为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NR
17
C(＝O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
15
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C1‑
C4杂烷基或单环C2‑
C5杂环烷基；X2为CR2或N；R2为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NR
17
C(＝O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C1‑
C4杂烷基或单环C2‑
C5杂环烷基；或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0
‑
3个N原子和0
‑
2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1‑
C4烷基所取代；X3为CR3或N；R3为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基或C1‑
C4杂烷基；每个X4独立地为CH或N；R4和R5一起形成桥，该桥为
‑
CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
；每个R6独立地为H、F、
‑
OH或
‑
CH3；R7为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基或C1‑
C4杂烷基；
L为不存在、
‑
Y2‑
L1‑
、
‑
L1‑
Y2‑
、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；Y2为不存在、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
17
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NR
17
‑
、
‑
NR
17
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)NR
17
‑
、
‑
NR
17
C(＝O)O
‑
、
‑
NR
17
C(＝O)NR
17
‑
、
‑
NR
17
S(＝O)2‑
或
‑
NR
17
‑
；L1为不存在或C1‑
C4亚烷基；R8为H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C3氟烷基、C1‑
C6杂烷基、
‑
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
N(R
17
)2、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、C3‑
C6环烷基、单环C2‑
C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；R9为H、F或
‑
CH3；R
10
为
‑
OC(＝O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
16
)C(＝O)R
14
或
‑
N(R
16
)C(＝O)OR
15
；R
11
为H、F或
‑
CH3；R
12
和R
13
一起形成4、5或6元杂环烷基环，该杂环烷基环任选地含有选自O、S和N的另外的杂原子，且任选地被1、2或3个选自
‑
OH、
‑
N(C1‑
C4烷基)2、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基的基团所取代；R
14
为C1‑
C6烷基或
‑
C1‑
C6烷基
‑
OR
17
；R
15
为C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OR
17
或C2‑
C6杂环烷基；R
16
为H或C1‑
C6烷基；每个R
17
独立地为H或C1‑
C6烷基；每个R
18
独立地为卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、
‑
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)N(R
17
)2、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C1‑
C4杂烷基、C3‑
C6环烷基、单环C2‑
C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；m为0、1或2；且n为0、1或2。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基或吡唑基；或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基或嘧啶基。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为为11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为12.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中为13.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为14.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为15.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2或C3‑
C6环烷基。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
‑
CH(CH3)2。18.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C3‑
C6环烷基。19.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为20.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为任选地被1个C1‑
C6烷基所取代的C3‑
C6环烷基。21.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5一起形成桥，该桥为
‑
CH2CH2‑
。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：24.式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：环A为X1为CH或N；R1为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NR
17
C(＝O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
15
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C1‑
C4杂烷基或单环C2‑
C5杂环烷基；X2为CR2或N；R2为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2N(R
17
)2、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NR
17
C(＝O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
SH、
‑
S(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基、C1‑
C4杂烷基或单环C2‑
C5杂环烷基；或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0
‑
3个N原子和0
‑
2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1‑
C4烷基所取代；X3为CR3或N；R3为H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
N(R
17
)2、
‑
NR
17
S(＝O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
OC(＝O)(C1‑
C4烷基)、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)N(R
17
)2、
‑
NR
17
C(＝O)(C1‑
C4烷基)、C1‑
C4烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4氟烷氧基或C1‑
C4杂烷基；每个X4独立地为CH或N；R4为H、F或
‑
CH3；R5为H、F或
‑
CH3；或者R4和R5一起形成桥，该桥为
‑
CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
；每个R6独立地为H、F、
‑
OH或
‑
CH3；R7为H、卤素、
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯，
申请(专利权)人：梅塔科林公司，
类型：发明
国别省市：