神经视网膜疾病的治疗和/或预防中作为治疗性活性物质使用的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经视网膜疾病的治疗和/或预防中作为治疗性活性物质使用的化合物本专利技术涉及作为治疗性活性物质用于治疗和/或预防神经视网膜疾病的化合物，特别是用于治疗和/或预防导致外层视网膜光感受器丧失或变性的神经视网膜疾病。神经退行性疾病的主要特征是神经细胞的日益丧失，导致各种神经系统症状。这些疾病可以在生命的不同时期出现，其进行是弥漫性的或普遍性的，并产生特定的损害模式。特别重要的是眼睛的神经退行性疾病。视网膜变性是指视网膜的衰变，最终可能导致视网膜细胞的死亡。视网膜变性的最重要形式之一是所谓的色素性视网膜炎(RP)，也被称为色素性视网膜病变。视网膜的主要功能是通过视杆和视锥将光线转变成神经冲动。色素性视网膜炎是一种慢性视网膜变性，其恶化伴随着视网膜的视杆中的色素的异常沉积。这种疾病导致周边视力逐渐下降，从而导致侧视功能失常。最终，患有色素性视网膜炎的人只能看到正前方，因此患者会经历一种被称为“隧道视觉”的状况。治疗由视网膜细胞损伤引起的视力丧失的治疗策略各不相同，但它们都致力于控制引起损伤的疾病，而不是通过恢复或再生视网膜细胞来逆转疾病引起的损伤。WO2016/073931公开了一种治疗人视网膜色素变性的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的N-乙酰半胱氨酸酰胺(NACA)，该方法可减少眼睛中视锥细胞的死亡。EP2734202公开了一种含有4-溴-N-(咪唑啉-2-烯基)-1H-苯并咪唑-5-胺作为调节α2肾上腺素受体的活性成分的药物组合物。研究表明，所述化合物减少并保护视网膜免受蓝光的损害。US2015/290215披露了一种包含氯氮平、正去甲氯氮平、奥氮平或其衍生物的组合物，用于治疗由氧化应激引起的视网膜疾病。US2016/0213671涉及一种用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，该疾病不是基于蛋白质折叠障碍，所述组合物包括作为活性剂的含缬酪肽的蛋白的抑制剂(VCP抑制剂)。WO2014/079850披露了两种取代的杂环化合物，据信它们可以刺激成体神经元干细胞，并且所述化合物可用于多种不同的疾病。然而，尽管神经元干细胞具有分化为若干细胞类型的能力，但无法预测所述的新细胞类型是否能被相同的化合物所刺激。然而，大量刺激神经元干细胞的化合物对其他细胞类型(如视网膜前体细胞)没有活性或只有微弱的活性。US6117675披露了从哺乳动物视网膜中分离出来的干细胞和从这些干细胞中分化出来的视网膜细胞，以及从哺乳动物的视网膜色素上皮层中获得细胞的方法。目前，还没有办法扭转视网膜的永久性损伤并恢复视力。药物治疗的重点是治疗疾病及其症状，以防止对视网膜的进一步损害。有必要通过内源性生成新的视网膜细胞或移植视网膜细胞来逆转对视网膜的损害并恢复视力。术语“前体细胞”在这里包括任何形式的增殖性和非增殖性细胞，如干细胞本身和能产生进一步分化的眼睛功能组织的祖细胞。这种前体细胞尤其包括视网膜前体细胞。因此，本专利技术的问题是提供能刺激视网膜前体细胞的增殖的新的化合物。该问题由式(I)和(Ia)的化合物解决。进一步的优选实施方式是从属权利要求的主题。已经显示出式(I)和(Ia)化合物刺激哺乳动物视网膜前体细胞的产生。内源性前体细胞的选择性激活使得可以对视网膜进行受控的修复和再生。因此，可以以本专利技术的化合物通过内源性地产生新的前体细胞来恢复视力。因此，该化合物可作为治疗神经视网膜疾病的治疗性活性物质使用，即作为药物使用。因此，本专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是5-噁唑基残基或吡啶-4-基残基，R1选自由氟和氯组成的组；苯环B的R2、R3、R4、R5和R6相互独立地选自由以下组成的组：氢、具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基和氨基；并且R2、R3、R4、R5和R6中的至少2个是氢，条件是如果R1是氯，R5不是甲氧基。术语“药学上可接受的盐”代表治疗活性的无毒酸的盐形式，根据本专利技术的化合物能够形成这种盐。术语“烷基”作为基团是指含有1至4个碳原子的直链或支链烃。这里所用的“烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。残基A可以是式(II)的5-噁唑基其中“*”表示与分子其余部分连接的点。作为另选，残基A可以是式(III)的吡啶基其中“*”表示与分子其余部分连接的点。优选的是，本专利技术化合物中的苯环B是单取代的或二取代的，但也可以R2、R3、R4、R5和R6全部是氢。术语“单取代”是指R2、R3、R4、R5和R6中的一个不是氢。术语“二取代”是指R2、R3、R4、R5和R6中的两个不是氢。优选的是，在本专利技术的化合物中，R1是氯。所述化合物显示出优异的生物活性。在本专利技术的一个实施方式中，R1是如上定义的残基，且苯基环B未被取代，即R2、R3、R4、R5和R6全部为氢。在本专利技术的另一个实施方式中，R1是如上定义的残基，且苯基环B是单取代的，即R2、R3、R4、R5和R6中的一个不是氢。如果苯环B是单取代的，R2优选选自由以下组成的组：甲基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、二氟甲氧基、氟、溴、氯、甲氧基和乙氧基，最优选二氟甲氧基和氯，并且R2、R3、R4、R5和R6是氢。这种带有大体积残基R2的单取代的苯环B导致对视网膜前体细胞的特别好的刺激。作为另选，如果苯环B是单取代的，R2是氢并且R3、R4、R5和R6中的一个优选选自由以下组成的组：三氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基，优选三氟甲基和二氟甲氧基。在本专利技术的另一个实施方式中，苯环B是双取代的，即，R2、R3、R4、R5和R6中的两个不是氢。双取代可以是邻位、间位或对位取代。优选的是，R2选自由氟、溴和氯组成的组，并且R3、R4或R5中的一个选自由氟、溴和氯组成的组。与氢不同的两个残基可以相同，或相互不同。优选的是，R2是氯并且R5是氟，导致对位取代，或者R2和R4都是氟，导致间位取代。优选的是，式(I)的化合物选自由以下组成的组：其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如下的式(I)的化合物：通过本专利技术的下列化合物可以获得特别好的结果：C*＝对照实验(没有根据本专利技术的化合物)特别是，式(1)、(10)、(4)、(9)、(3)和(2)的化合物在刺激前体细胞、特别是视网膜前体细胞方面显示出优异的效果。在一周内，式(1)化合物显示细胞增殖增加103％，式(10)化合物增加58％，式(4)化合物增加57％，式(9)化合物增加49％，式(3)化合物增加43％，而式(2)化合物增加42％。在另一个实施方式中，本专利技术涉及一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和/或佐剂；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181228 US 16/235,5431.一种式(I)的化合物



或其药学上可接受的盐，
其中：
A是5-噁唑基残基或吡啶-4-基残基，
R1选自由氟和氯组成的组；
苯环B的R2、R3、R4、R5和R6相互独立地选自由以下组成的组：氢、具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基和氨基；并且
R2、R3、R4、R5和R6中的至少2个是氢，条件是如果R1是氯，则R5不是甲氧基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是氯。


3.如权利要求1所述的化合物，其中，A是5-噁唑基残基。


4.如权利要求1所述的化合物，其中，苯环B是单取代或双取代的。


5.如权利要求1所述的化合物，其中，苯环B是单取代的。


6.如权利要求5所述的化合物，其中，R2选自由以下组成的组：甲基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、二氟甲氧基、氟、溴、氯、甲氧基和乙氧基，优选二氟甲氧基或氯。


7.如权利要求5所述的化合物，其中，R3或R4选自由以下组成的组：三氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基，优选三氟甲基和二氟甲氧基。


8.如权利要求1所述的化合物，其中，苯环B是双取代的。


9.如权利要求8所述的化合物，其中，R2选自由氟、溴和氯组成的组，并且R3、R4或R5中的一个选自由氟、溴和氯组成的组。


10.如权利要求10所述的化合物，其中，R2是氯并且R5是氟，或者R2和R4都是氟。


11.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：











12.一种药物组合物，其包含式(Ia)的化合物作为治疗活性物，应用于治疗和/或预防导致光感受器丧失或视网膜光感受器层变性的原发性神经视网膜疾病，



A是5-噁唑基残基或吡啶-4-基残基；
R1’选自由以下组成的组：甲氧基、氢、氟和氯；
苯环B的R2、R3、R4、R5和R6相互独立地选自由以下组成的组：氢、具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基和氨基；并且
R2、R3、R4、R5和R6中的至少2个是氢，
条件是如果R1’是氢或甲氧基，则A是吡啶-4-基残基。


13.如权利要求12...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·斯特格尔，A·穆勒，M·马里格，B·法兴，D·莫卡迪，
申请(专利权)人：内生疗法公司，
类型：发明
国别省市：美国;US