作为血浆激肽释放酶抑制剂的苯基四唑衍生物制造技术

式(I)的苯基四唑衍生物及其药学上可接受的盐是血浆激肽释放酶抑制剂，其可用于治疗眼部疾病，特别是用于治疗糖尿病性黄斑水肿、年龄相关黄斑变性和脉络膜血管新生。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为血浆激肽释放酶抑制剂的苯基四唑衍生物
本专利技术涉及作为血浆激肽释放酶抑制剂的新型苯基四唑衍生物及其药学上可接受的盐。另外，本专利技术涉及包含所述化合物的药物组合物和组合以及它们在用于治疗可能受血浆激肽释放酶的抑制影响的疾病的方法中的用途。特别地，本专利技术的药物组合物适用于预防和/或治疗糖尿病并发症、眼部疾病和水肿相关疾病，特别是糖尿病性黄斑水肿、年龄相关黄斑变性、脉络膜血管新生和遗传性血管性水肿。
技术介绍
血浆激肽释放酶(PKK)是作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝脏中的肝细胞分泌的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，所述血浆前激肽释放酶作为游离酶原或作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环，其被激活以给出活性PKK，所述活性PKK除了处理其他底物外，还可以从激肽原中释放激肽。激肽是有效的炎症介质，其通过G蛋白偶联受体(诸如缓激肽受体)起作用。PKK被认为在许多炎性障碍中起作用并且可能在障碍中具有多种影响，所述障碍诸如遗传性血管性水肿(HAE)、视网膜病变或糖尿病性视网膜病变、增殖性和非增殖性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿(DME本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181010 EP 18199704.01.一种式(I)的化合物



其中
A选自由以下组成的组A-G1：N、CH、C-F、C-Cl、C-Br、C-CN、和C-CH3；
R1选自由以下组成的组R1-G1：H和任选地被1至3个F取代的C1-3-烷基；
R2选自由以下组成的组R2-G1：
含有1至3个N原子作为环成员和任选地1至2个选自C＝O、O、S、S＝O和SO2的环成员的饱和6-12元双环环系，
条件是所述环系在环成员之间不含任何杂原子-杂原子键，
其中所述环系经由N原子与式(I)中的杂芳族环附接，并且
其中所述环系任选地被1至6个F取代，任选地被1个取代基R3取代并且任选地被1或2个CH3基团取代；
X选自由以下组成的组X-G1：
含有1至3个N原子的5元杂芳基，和
由与6元环稠合的5元环组成并且含有1至3个N原子的9元杂芳基，其中所述杂芳基经由所述5元环的C原子与式(I)中的羰基附接并且经由所述5元环的不相邻C或N原子与式(I)中的CH2基团附接，并且
其中所述杂芳基任选地被1个取代基R4取代；
R3选自由以下组成的组R3-G1：
C1-3-烷基、C1-3-亚烷基-OH、C1-3-亚烷基-O-CH3、-CN、-NH2、-OH、和-O-C1-3-烷基；
R4选自由以下组成的组R4-G1：
F、Cl、Br、任选地被1至3个F取代的C1-3-烷基、C1-3-亚烷基-OH、C1-3-亚烷基-O-CH3、-CN、-NH2、-OH、-O-C1-3-烷基、和含有1个-NH-、-N<、-O-或-S-环成员和任选地另外1或2个＝N-环成员并且任选地被1或2个CH3基团取代的5元杂芳基；
R’选自由以下组成的组R’-G1：F、Cl、任选地被1至3个F取代的C1-3-烷基、C3-4-环烷基、-CN、任选地被1至3个F取代的-O-C1-3-烷基、和-SO2-C1-3-烷基；
R”在每次出现时选自由以下组成的组R”-G1：F、Cl合CH3；并且
n是选自由以下组成的组n-G1的整数：0、1和2；
或其盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
A选自由以下组成的组A-G2：N、CH和C-Br，
或其盐。


3.根据权利要求1至2中的一项或多项所述的化合物，其中
R1选自由以下组成的组R1-G2：H和CH3，
或其盐。


4.根据权利要求1至3中的一项或多项所述的化合物，其中
R2选自由以下组成的组R2-G2：
含有1至2个N原子作为环成员和任选地1个选自C＝O和O的环成员的饱和6-10元双环环系，
条件是所述环系在环成员之间不含任何杂原子-杂原子键，
其中所述环系经由...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·维登梅尔，A·戈尔纳，I·琳加德，H·瓦格纳，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE