用于预防或治疗与RON突变相关的小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗与RON突变相关的小细胞肺癌的药物组合物以及使用其的方法。本发明专利技术的化合物可有效地用作治疗小细胞肺癌患者的精准药物，该患者对常规抗癌治疗中使用的EGFR靶向治疗剂具有耐药性，并且具有RON

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗与RON突变相关的小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法


[0001]本专利技术涉及一种用于预防或治疗与RON突变相关的小细胞肺癌的药物组合物以及使用该药物组合物预防或治疗小细胞肺癌的方法。

技术介绍

[0002]肺癌是指发生在肺部的恶性肿瘤，大致可分为原发性肺癌(癌细胞首先发生在支气管或肺泡)和转移性肺癌(癌细胞发生在其他器官并经血管或淋巴管进入肺部增殖)。根据组织类型，主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，即小细胞肺癌以外的肺癌。
[0003]无论组织类型如何，肺癌通常是由吸烟引起的。就小细胞肺癌而言，吸烟也是最常见的原因。小细胞肺癌占所有肺癌的18％，但与腺癌不同，它是肺癌中极为罕见的组织类型，发生在从未吸烟的人群中。咳血、喘息(呼吸时发出粗哑的哨声)、咳嗽等是小细胞肺癌可能出现的症状。然而，这些症状并非小细胞肺癌所特有的，在普通肺癌中也可能出现。由于小细胞肺癌经常发生在支气管内和支气管周围，因此由于胸膜或胸壁受侵而引起的胸痛发生率相对较低。此外，小细胞肺癌又称副肿瘤综合征，通常表现为由癌细胞产生的一种激素样物质引起的症状。例如，由于电解质失衡可能会出现意识丧失或全身无力，在极少数情况下，可能会出现神经或肌肉系统异常。
[0004]据报道，肺癌5年的生存率约为10％，符合手术条件的患者比例为40
‑
50％，1期患者比例为60
‑
80％，2期患者比例为30
‑
50％，3A期患者比例为10
‑
30％，3B期患者比例为5％，4期患者比例为2％。此外，应注意的是，对于长期存活的患者，继发性原发性癌症可能以每年3％至5％的频率发生，因此开发治疗药物的重要性正在增加。
[0005]另一方面，西妥昔单抗(cetuximab)是一种靶向表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的单克隆抗体。该抗体与细胞表面的EGFR特异性结合，从而抑制癌细胞的增殖。特别地，因为EGFR在转移性小细胞肺癌(metastatic small cell lung cancer)、转移性非小细胞肺癌(metastatic non
‑
small cell lung cancer)和转移性结直肠癌(metastaticcolorectal cancer)的癌细胞中过表达，所以西妥昔单抗主要用于治疗此类疾病。
[0006]然而，西妥昔单抗不能用于对抗癌药物有耐药性的患者。西妥昔单抗耐药的原因有多种。代表性地，对EGFR靶向治疗剂的耐药性可以通过与RON(Recepteur d'origine nantais)突变相关来表征。RON是否活跃在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。特别是，据报道其在肺癌、结直肠癌和乳腺癌中的过表达或过度活跃诱导肿瘤的侵袭和转移并有助于抑制细胞凋亡。能够特异性抑制RON异常活性的物质可以有效治疗与RON相关的各种疾病，特别是小细胞肺癌等肿瘤。
[0007]RON是属于c
‑
MET家族的蛋白质受体，是由肝脏分泌并调节巨噬细胞活动的血清蛋白(巨噬细胞刺激蛋白；MSP)的受体。为了确定西妥昔单抗等抗癌治疗的有效性，已知RON中的突变显着改善癌症患者对药物的反应和生存期，因此，这被认为是非常重要的。
[0008]因此，为了有效地治疗癌症，需要一种新的抗癌剂，该抗癌剂适用于含有对常规抗癌剂具有抗性的RON突变的癌症。

技术实现思路

[0009]技术问题
[0010]本专利技术的一个目的是提供一种用于预防或治疗小细胞肺癌的药物组合物，包括能够预防或治疗含有RON突变的小细胞肺癌的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及使用该药物组合物预防或治疗小细胞肺癌的方法。
[0011]解决问题的方案
[0012]为了实现上述目的，在本专利技术的一个方面，提供了一种用于预防或治疗小细胞肺癌的药物组合物，其包含由式1或式2所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[0013][式1][0014]和
[0015][式2][0016][0017]在本专利技术的另一方面，提供了一种预防或治疗小细胞肺癌的方法，包括：检测源自患有小细胞肺癌的受试者的生物样品中的RON突变，其中RON突变为外显子5、6和11缺失的RON
△
155、外显子5和6缺失的RON
△
160、或外显子11缺失的RON
△
165；并将权利要求1所述的药物组合物施用于检测到RON突变的受试者。
[0018]在本专利技术的另一方面，提供了一种提供关于抗癌治疗剂的信息的方法，包括：检测源自患有小细胞肺癌的受试者的生物样品中的RON突变，其中RON突变为外显子5、6和11缺失的RON
△
155、外显子5和6缺失的RON
△
160、或外显子11缺失的RON
△
165；和向检测到RON突变的受试者提供权利要求1所述的药物组合物适用于预防或治疗小细胞肺癌的信息。
[0019]在本专利技术的另一方面，提供了所述药物组合物用于预防或治疗小细胞肺癌中的用途。
[0020]专利技术效果
[0021]本专利技术的用于预防或治疗癌症的药物组合物可以应用于存在RON突变的小细胞肺
癌患者。特别是，所述药物组合物可有效地用作治疗小细胞肺癌患者的精准药物，该患者对常规抗癌治疗中使用的西妥昔单抗具有耐药性，并且具有RON
△
155、RON
△
160和RON
△
165突变。
附图说明
[0022]图1示出了通过比较和确认H417细胞系的细胞杀伤功效而获得的结果，该细胞系是RON
△
155突变的小细胞肺癌细胞系，其分别用本专利技术实施例1(WM
‑
S1
‑
030)至5的化合物以1μM的浓度处理。在这种情况下，一种已知的RON抑制剂BMS
‑
777607被用作阳性对照。
[0023]图2示出了通过确认移植了H417细胞系的动物模型的肿瘤生长速率而获得的结果，H417细胞系是RON
△
155突变的小细胞肺癌细胞系，其以30mpk的剂量接受了本专利技术化合物WM
‑
S1
‑
030(实施例1)。具体地，它示出了(顶部)通过比较仅口服施用载体的阴性对照和口服施用实施例1的化合物的实验组得到的显示相对肿瘤生长速率的图；和(底部)提取的肿瘤的照片。
[0024]图3示出了通过确认移植有H417细胞系的动物模型的肿瘤组织经免疫化学染色的pTyr
‑
mRON和cleaved caspase
‑
3的表达水平而获得的结果，H417细胞系是RON
△
155突变的小细胞肺癌细胞系，其以3mpk、10mpk和30mpk的剂量接受了本专利技术的化合物WM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗小细胞肺癌的药物组合物，其包含由下式1或式2所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：[式1]在式1中，R1和R2各自独立地为H、卤素、C1‑
10
烷氧基或卤代C1‑
10
烷基；X为
‑
C(
‑
R3)＝或
‑
N＝；R3和R4各自独立为H、卤素、C1‑
10
烷基或C1‑
10
烷氧基；R5为H、卤素或C1‑
10
烷基；R6和R7与其所连接的N原子一起形成4
‑
10元杂环，或R6为
‑
C2H4‑
O
‑
CH3，以及R7为H、甲基或叔丁氧基羰基；和除R6和R7所连接的N原子外，所述杂环还具有或不具有1或2个选自N、O和S组成的组的杂原子，并且所述杂环也为未被取代或被至少一个选自卤素和C1‑6烷基所取代；[式2]在式2中，L为
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
，R1至R4各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、5至9元杂芳基或3至9元杂环烷基，X为O、S、
‑
CH(
‑
Rx)
‑
或
‑
N(
‑
Rx)
‑
，Rx为氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基或3至9元杂环烷基，Y为
‑
N＝或
‑
CH＝，并且R5和R6各自独立地为氢、氨基、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、氨基
‑
C1‑6烷氧基、氨基羰基、C1‑6烷基氨基羰基、二
‑
C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基或C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基，
其中R5和R6各自独立地未被取代或被3至9元环烷基或3至9元杂环烷基取代，所述环烷基或杂环烷基具有或不具有至少一个选自卤素、氧代、氰基、羟基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基、二
‑
C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基组成的组中的取代基，以及所述杂环烷基含有1至4个选自N、O和S组成的组的杂原子。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中式1所示的化合物是选自以下组的化合物：4
‑
乙氧基
‑
N
‑
[3
‑
氟
‑4‑
({2
‑
[5
‑
(吗啉甲基)吡啶
‑2‑
基]噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基}氧基)苯基]
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；4
‑
乙氧基
‑
N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
{[2
‑
(5
‑
{[(2
‑
甲氧基乙基)氨基]甲基}吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基]氧基}苯基)

【专利技术属性】
技术研发人员：孙惠辰，李美笑，金孝珍，柳汶成，李准炯，池愈根，
申请(专利权)人：伟迈可生物有限公司，
类型：发明
国别省市：