用于治疗神经退行性疾病的化合物和方法技术

本申请提供了例如用于激活Nurr 1和用于治疗涉及Nurr 1的疾病和病状的化合物和方法。1的疾病和病状的化合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经退行性疾病的化合物和方法
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求于2020年7月7日提交的美国专利申请序列号63/048,829的优先权，所述美国专利申请的完整内容特此通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及喹啉化合物，并且具体地涉及用于治疗神经退行性疾病的化合物。

技术介绍

[0004]有许多影响当前人类群体的致命疾病。例如，神经退行性疾病影响着相当一部分人群，尤其是老年人。帕金森氏病(“PD”)是一种神经退行性病症，影响着全世界大约610万人，据估计其社会经济负担超过520亿美元。

技术实现思路

[0005]在一个总体方面，本公开提供了选自以下化合物中的任一种的化合物：
[0006][0007][0008]或其药学上可接受的盐。
[0009]在一些实施例中，所述化合物具有式(I)：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐。
[0012]在一些实施例中，所述化合物具有式(II)：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐。
[0015]在一些实施例中，所述化合物具有式(III)：
[0016][0017]或其药学上可接受的盐。
[0018]在一些实施例中，所述化合物具有式(IV)：
[0019][0020]或其药学上可接受的盐。
[0021]在一些实施例中，所述化合物具有式(IV)：
[0022][0023]或其药学上可接受的盐。
[0024]在一些实施例中，所述化合物具有式(IV)：
[0025][0026]或其药学上可接受的盐。
[0027]在另一个总体方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0028]在另一个总体方面，本公开提供了一种调节细胞中的Nurr1活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
[0029]在一些实施例中，调节Nurr1活性包括增加细胞中的Nurr1活性。
[0030]在一些实施例中，所述方法包括在体内接触所述细胞。
[0031]在一些实施例中，所述方法包括在体外接触所述细胞。
[0032]在一些实施例中，所述方法包括离体接触所述细胞。
[0033]在另一个总体方面，本公开提供了一种调节受试者的细胞中的Nurr1活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包括所述化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0034]在一些实施例中，所述方法包括增加受试者的细胞中的Nurr1活性。
[0035]在另一个总体方面，本公开提供了一种治疗疾病或病状的方法，其中Nurr1活性降低或Nurr1活性减退导致所述疾病的病理学或症候学，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包括所述化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0036]在一些实施例中，所述疾病或病状是神经退行性疾病。
[0037]在一些实施例中，所述神经退行性疾病是帕金森氏病。
[0038]在一些实施例中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病。
[0039]在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用可用于治疗所述神经退行性疾病的第二治疗剂。
[0040]在一些实施例中，所述疾病或病状是炎症或炎症相关疾病或病状。
[0041]在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用可用于治疗所述炎症或所述炎症相关疾病或病状的第二治疗剂。
[0042]在另一个总体方面，本公开提供了一种治疗传染性疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包括所述化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0043]在一些实施例中，所述传染性疾病是疟疾。
[0044]在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用可用于治疗所述传染性疾病或病症的第二治疗剂。
[0045]在另一个总体方面，本公开提供了一种诱导干细胞分化为多巴胺能神经元的方法，所述方法包括使所述干细胞与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
[0046]在一些实施例中，所述干细胞是人胚胎干细胞。
[0047]除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于本申请的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。这些材料、方法和实例仅是说明性的，并且不旨在是限制性的。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用以其全文并入。在发生冲突的情况下，应以本说明书(包含定义)为准。
[0048]根据以下详细描述和附图以及权利要求，本申请的其它特征和优点将显而易见。
附图说明
[0049]图1包含SPV
‑
94和氯喹(CQ)的化学结构。
[0050]图2包含SPV
‑
94和先前报告的化合物的相对荧光素酶活性。SPV
‑
94在SK
‑
N
‑
BE(2)C细胞中的所选候选物中表现出明显最高的转录活性。每个条柱表示三个独立实验的平均值
±
SEM。
[0051]图3示出了CQ和SPV
‑
94的药代动力学。在大鼠中静脉内(i.v.)注射CQ或SPV
‑
94(5mg/kg)表明，与CQ相比，SPV
‑
94渗透到脑中的速度更慢。静脉内给药后5分钟和1小时杀死大鼠(n＝6)，并且收集脑和血浆用于血脑屏障(BBB)渗透分析。通过LC
‑
MS/MS(液相色谱法
‑
串联质谱法)确定血浆(A)和脑(B)中每种化合物的浓度。在每个时间点计算脑/血浆比(B/P比率)(C)。
[0052]图4B示出了CQ或SPV
‑
94与Nurr1
‑
LBD的相互作用。通过将未标记的竞争物与1,000nM的[3H]‑
CQ和0.2μM的Nurr1
‑
LBD一起温育来评估CQ或SPV
‑
94与[3H]‑
CQ结合Nurr1
‑
LBD的竞争力。CQ和SPV
‑
94的预估半数最大抑制浓度(IC50)分别为1μM和50nM。
[0053]图4C表明，CQ和SPV
‑
94在SK
‑
N
‑
BE(2)C细胞中以剂量依赖性方式增强了Nurr1
‑
LBD的转录活性。SPV
‑
94在20μM(CQ的1/5)时达到其最大效率。CQ和SPV
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其选自以下化合物中的任一种：1.一种化合物，其选自以下化合物中的任一种：以及
或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I)：或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：
或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：或其药学上可接受的盐。8.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。9.一种调节细胞中的Nurr1活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述调节所述Nurr1活性包括增加所述细胞中的所述Nurr1活性。11.根据权利要求9所述的方法，其包括在体内接触所述细胞。12.根据权利要求9所述的方法，其包括在体外接触所述细胞。13.根据权利要求9所述的方法，其包括离体接触所述细胞。14.一种调节受试者的细胞中的Nurr1活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有
效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求8所述的药物组合物。15.根据权利要求14所述的方法，其包括增加所述受试者的所述细胞中的所述Nurr1活性。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：金洸秀，金友利，
申请(专利权)人：麦克莱恩医院公司，
类型：发明
国别省市：