RAD51抑制剂和抗癌治疗剂的组合制造技术

本发明专利技术提供了选自化合物I、化合物II、化合物III及其各自药学上可接受的盐的RAD51抑制剂化合物与至少一种其他抗癌治疗剂的药物组合物或联用药物组合，以及所述RAD51抑制剂化合物与至少一种其他抗癌治疗剂在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。疗肿瘤疾病的药物中的用途。疗肿瘤疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
RAD51抑制剂和抗癌治疗剂的组合
[0001]本专利技术要求2021年8月19日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110955404.6、专利技术名称为“RAD51抑制剂和抗癌治疗剂的组合”以及2021年12月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111628741.0、专利技术名称为“RAD51抑制剂和抗癌治疗剂的组合”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术涉及RAD51抑制剂化合物与其他抗癌治疗剂的药物组合物或联用药物组合，以及使用所述药物组合物或联用药物组合用于预防或治疗相关病理学病症的方法。

技术介绍

[0003]RAD51是真核生物基因。这个基因编码的蛋白质是RAD51蛋白家族的一员，它能够帮助修复DNA双链断裂。RAD51家族成员与细菌RecA、古菌RadA和酵母RAD51同源。从酵母到人类，这种蛋白质在大多数真核细胞中高度保守。在人类中，RAD51是一种含有339个氨基酸组成的蛋白质，拥有DNA依赖性ATP激酶活性。在DNA双链断裂(Double strand breaks,DSBs)修复过程中，它对同源重组起着重要作用。RAD51参与将断裂序列与未受损的同源序列之间的相互转移，使受损区域得以重新合成。
[0004]DNA损伤反应对于维持细胞基因组稳定性和细胞存活发挥着重要作用。DNA双链断裂是DNA损伤最严重的形式。同源重组修复是体内参与DSBs损伤修复的重要机制之一，其中RAD51是体内参与同源重组性DNA修复的关键因子。RAD51在人类的多种肿瘤组织中高表达，如乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等，与肿瘤的转移和恶化相关(Klein et al.,DNA Repair(Amst).2008May 3；7(5):686
‑
693)。如何有效下调肿瘤组织中的RAD51的水平，降低肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，从而提高肿瘤治疗的疗效具有潜在的临床应用价值。
[0005]同源重组在DNA损伤修复中具有多重作用，包括修复DNA双链断裂以及恢复由DNA交联剂引起的DNA复制阻断的损伤。同源重组通过定位DNA的同源片段并从同源模板中复制缺失的遗传信息来修复DNA双链断裂。大量研究表明，同源重组在维持基因组稳定性方面至关重要。研究表明，细胞中促进同源重组修复的蛋白质的缺陷与某些DNA损伤治疗的敏感性相关。这种敏感作用对DNA交联化疗药物和电离辐射尤为显著(Takata et al.,Mol Cell Biol.2001Apr；21(8):2858
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2866；Godthelp et al.,Nucleic Acids Res.2002May15；30(10):2172
‑
2182)。
[0006]最近有研究小组证明，可以通过对同源重组的部分抑制进一步提高细胞对DNA损伤疗法的敏感性。比如，使用对应于另一个旁系同源蛋白的合成肽可以抑制XRCC3(RAD51的旁系同源蛋白)。该合成肽使得中华仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂更加敏感，并且抑制了DNA损伤所导致的RAD51 foci的形成(Connell et al.,Cancer Res.2004May 1；64(9):3002
‑
3005)。
[0007]因此，鉴于DNA同源重组修复的相关蛋白的缺陷可以提高细胞对DNA损伤治疗的敏
感性，需要开发能够抑制RAD51活性的小分子。目前Cyteir Therapeutics,Inc.发表了三篇有关RAD51抑制剂的化合物专利申请(WO2019014315A1、WO2019051465A1和WO2020186006A1)，及其与PARP抑制剂联用的相关专利申请WO2020198298A1。
[0008]尽管RAD51抑制剂作为单一疗法具有有希望的结果，本领域仍需要研究RAD51抑制剂和其他抗癌治疗剂的组合疗法，以期获得更优、更有效的临床治疗药物和方案。

技术实现思路

[0009]PCT/CN2021/076939(申请日2021年2月19日)描述了一系列结构新颖、药效更好、生物利用度高、成药性强的RAD51抑制剂分子，如反式
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N
‑
[4
‑
[5
‑
[4
‑
[(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基]‑2‑
(氧杂环丁
‑3‑
基磺酰基)苯基]噻唑
‑2‑
基]环己基]氨基甲酸异丙酯(化合物I)、反式
‑
N
‑
[4
‑
[5
‑
[2
‑
(环丙基磺酰亚胺基)]‑4‑
[(5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)氨基]苯基]噻唑
‑2‑
基]环己基]氨基甲酸异丙酯(化合物II)和反式
‑
N
‑
(
‑4‑
(5
‑
(2
‑
(环丙基磺酰)
‑4‑
((5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)苯基)噻唑
‑2‑
基)环己基)氨基甲酸异丙酯(化合物III)：
[0010][0011]本专利技术提供了一种用于治疗癌症的包括RAD51抑制剂和至少一种抗癌治疗剂的联用药物组合，其中所述RAD51抑制剂选自化合物I、化合物II、化合物III和其各自药学上可接受的盐中的一种或多种。
[0012]本专利技术还提供了用于治疗癌症的药物组合物，其包括RAD51抑制剂和至少一种抗癌治疗剂，所述RAD51抑制剂选自化合物I、化合物II、化合物III和其各自药学上可接受的盐中的一种或多种。
[0013]本专利技术还提供了用于治疗癌症的药物组合物，其包括RAD51抑制剂和至少一种抗癌治疗剂，所述RAD51抑制剂选自化合物I、化合物II、化合物III和其各自药学上可接受的盐中的一种或多种，以及药学上可接受的辅料。
[0014]本专利技术还提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包含向需要所述治疗的个体给予治疗有效量的RAD51抑制剂和至少一种抗癌治疗剂，其中所述RAD51抑制剂选自化合物I、化合物II、化合物III和其各自药学上可接受的盐中的一种或多种。
[0015]本专利技术还提供了所述RAD51抑制剂和至少一种抗癌治疗剂在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其中所述RAD51抑制剂选自化合物I、化合物II、化合物III和其各自药学上可接受的盐中的一种或多种。
[0016]本专利技术还提供了所述RAD51抑制剂和至少一种抗癌治疗剂在治疗肿瘤疾病方面的用途，其中所述RAD51抑制剂选自化合物I、化合物II、化合物III或其各自药学上可接受的盐中的一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗癌症的包括RAD51抑制剂和至少一种抗癌治疗剂的药物组合物或联用药物组合，其中所述RAD51抑制剂选自化合物I、化合物II、化合物III及其各自药学上可接受的盐中的一种或多种2.根据权利要求1所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述至少一种抗癌治疗剂选自铂衍生物、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉醇类、抗肿瘤抗生素、植物生物碱、核苷类似物、DNA损伤修复抑制剂和免疫检查点抑制剂中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述铂衍生物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂和沙铂，优选顺铂。4.根据权利要求2所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述烷化剂选自链脲霉素、达卡巴嗪、丙卡巴嗪、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和六甲基三聚氰胺。5.根据权利要求2所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述拓扑异构体抑制剂选自依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱、10
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羟基喜树碱、伊立替康和托泊替康。6.根据权利要求2所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述紫杉醇类选自多西他赛、卡巴他赛和紫杉醇，优选多西他赛。7.根据权利要求2所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述抗肿瘤抗生素选自阿霉素、柔红霉素、放线菌素、博来霉素、麦曲霉素、依沙芦星和米托蒽醌。8.根据权利要求2所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述植物生物碱选自长春碱、长春新碱和长春地辛。9.根据权利要求2所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述核苷类似物选自阿糖胞苷、氟达拉滨、碘脱氧尿苷、溴脱氧尿苷、氟脱氧尿苷和吉西他滨。10.根据权利要求2所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述DNA损伤修复抑制剂选自WEE1激酶抑制剂、RAD3相关蛋白抑制剂、DNA蛋白激酶抑制剂、PARP抑制剂和DNA聚合酶θ抑制剂，优选WEE1激酶抑制剂、RAD3相关蛋白抑制剂、DNA蛋白激酶抑制剂或DNA聚合酶θ抑制剂。11.根据权利要求10所述的药物组合物或联用药物组合，其中所述WEE1激酶抑制剂选自adavosertib、ZN
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c3、Debio
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0123、IM...

【专利技术属性】
技术研发人员：古鹏，陈平，李文静，薛黎婷，杨桂梅，赵春艳，唐任宏，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：