治疗结直肠癌的喹啉衍生物与PD-1单抗的药物组合制造技术

提供一种治疗结直肠癌的喹啉衍生物与PD

【技术实现步骤摘要】
治疗结直肠癌的喹啉衍生物与PD
‑
1单抗的药物组合


[0001]本申请属于医药
，涉及可用于抗肿瘤的联合治疗。具体的，本申请涉及基于喹啉衍生物与PD
‑
1单抗的药物组合联合化疗方案在治疗结直肠癌中的用途。

技术介绍

[0002]安罗替尼(Anlotinib)，化学名称为1
‑
[[[4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氧基
‑6‑
甲氧基喹啉
‑7‑
基]氧基]甲基]环丙胺，是一种喹啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，其作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在影响肿瘤血管生成和增殖信号传导方面发挥作用，主要靶点包括：受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体(VEGFR)1至3，表皮生长因子受体(EGFR)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1至4，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β，以及干细胞因子受体(SCFR)7、8和9。安罗替尼的化学结构如式I所示：
[0003][0004]PD
‑
1(programmed death
‑
1，PD
‑
1)是一种由活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的关键免疫检查点受体并介导免疫抑制，其配体至少包括PD
‑
L1和PD
‑
L2。PD
‑
L1(Programmed death
‑
ligand 1)又称为CD274或B7
‑
H1，是由CD274基因编码的40kDa的1型跨膜蛋白，是PD
‑
1的一个配体。PD
‑
L1和PD
‑
1两者都属于免疫球蛋白超家族并且都由两个细胞外Ig结构域，即N末端V结构域和C末端恒定结构域组成。PD
‑
1/PD
‑
L1复合物的形成传输抑制信号并负调节T细胞免疫应答；它抑制TCR介导的T细胞活化、细胞因子产生和T细胞增殖(Fife等(2011)Nature Immunology 10：1185
‑
1193)；诱导同源抗原特异性T细胞之中的衰竭或无反应性(Hofmeyer等(2011)Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011：1
‑
9)；促进Th1细胞分化成Foxp3+调节性T细胞(Armanath等(2011)Science TransMed 3：1
‑
13；Francisco等(2009)J.Exp.Med.206：3015
‑
3029)；并诱导效应T细胞的凋亡。PD
‑
L1基因的破坏导致上调的T细胞应答和自身反应性T细胞的产生(Latchman等(2004)PNAS 101：10691
‑
10696)。PD
‑
1或PD
‑
L1的抗体阻断导致增加的抗肿瘤免疫性(Iwai等(2002)PNAS 99：12293
‑
12297)。中国专利文献CN106977602A公开了一种PD
‑
1单克隆抗体14C12H1L1，即派安普利单抗，该单克隆抗体能够十分有效地阻断PD1与PDL1的结合，显示出较好的抗肿瘤活性。
[0005]常用化疗方案有：FOLFOX、CAPEOX、FOLFIRI等。CAPEOX治疗方案或CAPEOX方案，又称XELOX方案，即给予患者奥沙利铂和卡培他滨联用的化疗方案，每21天为一个化疗周期，
奥沙利铂130mg/m2，D1静脉输注，卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2
‑
14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。与FOLFOX方案疗效及安全性相似，但其3
‑
4级中性粒细胞减少的发生率更低(7％)，并且应用更为方便，可减少中心静脉置管相关并发症的发生，对病人的健康及自治有重要作用。而用口服药物代替5
‑
FU静脉内给药，可降低输液相关不良反应的发生。CAPEOX方案在年龄较大患者中同样也观察到很高的疗效，同时也为联合新颖的靶向药物治疗转移性结直肠癌提供了一个新颖、积极、耐受性更好的一线化疗方案。
[0006]前人在肿瘤免疫治疗过程中遇到的最大挑战是由于肿瘤免疫耐受和逃逸所导致的疗效不佳。因此，通过基于小分子抗肿瘤化合物与抗PD
‑
1/PD
‑
L1抗体的联合使用以打破机体已经建立的对肿瘤细胞的免疫耐受，具有重要的理论意义和应用价值。此外，基于目前大剂量多药联合化疗较强的副作用以及缺乏更有效的治疗药物，提示进一步提高疗效是十分必要和急迫的。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的至少在于提供一种药物组合，其包含酪氨酸激酶抑制剂以及人类PD
‑
1抗体，和化疗药物的联用，在制备治疗结直肠癌药物中的用途。
[0008]在一些方案中，所述人类PD
‑
1抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链互补决定区分别由SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列组成。
[0009]在一些方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐，在一些具体的实施方式中，所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物的盐酸盐，即盐酸安罗替尼。
[0010]在一些方案中，所述人类PD
‑
1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。
[0011]在一些方案中，所述人类PD
‑
1抗体是14C12H1L1，即派安普利单抗。
[0012]在一些方案中，所述式I化合物可以以药学上可接受的盐或其药学上可接受的制剂形式存在，优选其盐酸盐形式。
[0013]在一些具体实施方案中，所述化合物为1
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[[[4
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(4
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氟
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甲基
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1H
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吲哚
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基)氧基
‑6‑
甲氧基喹啉
‑7‑
基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，即盐酸安罗替尼。
[0014]在一些方案中，所述药物组合包含：式I的化合物或其盐酸盐(例如二盐酸盐)；以及14C12H1L1单抗或其抗原结合片段。
[0015]在一些方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合在制备治疗结直肠癌药物中的用途，包含：a)化疗药物，b)人类PD
‑
1抗体，所述人类PD
‑
1抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链互补决定区分别由SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列组成，以及c)酪氨酸激酶抑制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的用途，其中式I的化合物的药学上可接受的盐为1
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氟
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甲基
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1H
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吲哚
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基)氧基
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甲氧基喹啉
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基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，优选为二盐酸盐。3.根据权利要求1
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2任一项所述的用途，其中所述人类PD
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1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的用途，其中化疗药物选自铂类药物、氟嘧啶衍生物、紫杉烷类药物、喜树碱类药物、蒽环类化合物、烷化剂、鬼臼类药物、长春碱类药物中的一种或多种；其中，所述铂类药物为奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂中的一种或多种；所述氟嘧啶衍生物为吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷、优福定中的一种或多种；所述紫杉烷类药物为紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇中的一种或多种；所述喜树碱类药物为喜树碱、羟基喜树碱、9
‑
氨基喜树碱、7
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乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋淼，梁洪铭，于鼎，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：