包含作为活性成分的萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂的用于预防或治疗癌症的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的萘醌基化合物，以及选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者，并且与单独施用各制剂的情况相比，该药物组合物具有显著更强的抗癌作用。因此，在单独施用现有抗癌剂时抗癌作用不显著的癌细胞中，可以预期抑制癌细胞生长和抑制癌细胞转移的抗癌协同作用。因此，包含该萘醌基化合物的该组合物可与该免疫检查点抑制剂和/或该免疫原性细胞死亡诱导剂一起有效地用作用于预防或治疗癌症的药物。一起有效地用作用于预防或治疗癌症的药物。一起有效地用作用于预防或治疗癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含作为活性成分的萘醌基化合物和免疫检查点抑制剂的用于预防或治疗癌症的药物组合物

技术介绍

[0001]本专利技术涉及一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的萘醌基化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体，以及免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡(1CD)诱导剂。
[0002]大多数人肿瘤逃避受试者的免疫监视并因此难以治疗，其原因包括：1)癌抗原表达的丧失，2)慢性炎性环境，3)T细胞流入的抑制，4)癌症环境对树突细胞的抗原呈递能力的抑制，5)由免疫检查点、免疫抑制细胞因子和免疫抑制细胞组成的癌症免疫抑制环境等等。
[0003]同时，抗癌免疫疗法的优点在于利用患者自身的免疫系统获得长期的抗肿瘤免疫力且副作用小。免疫疗法的目的是产生能够识别肿瘤细胞或肿瘤抗原并消除肿瘤细胞的肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。也就是说，肿瘤抗原肽被载入到主要组织相容性复合体(MHC)中，并且由肿瘤细胞自身或抗原呈递细胞呈递给T淋巴细胞，以激活T淋巴细胞并诱导分化成CTL和增加CTL。
[0004]最近，作为用于增强此类抗癌免疫应答和克服一些癌症免疫抑制环境的一种方法，抑制免疫检查点的抗体诸如CTLA
‑
4和PD
‑
1目前在临床上用作抗癌剂。然而，使用CTLA
‑
4、PD
‑
1或PD
‑
L1抑制剂的单一抗癌免疫疗法仍然具有局限性，诸如仅在特定癌症中表现出优异的效果，并且仅在一些患者中表现出治疗作用(韩国专利公开号10
‑
2020
‑
0055116)。
[0005]已知与现有细胞毒性抗癌剂或靶向治疗剂相比，免疫检查点抑制剂通常会引起轻度的不良反应，但很少引起致命的或永久的功能损伤，并且由于其免疫调节作用而可能引起各种自身免疫疾病。在免疫检查点抑制剂中，已知CTLA
‑
4抑制剂会比PD
‑
1抑制剂或PD
‑
L1抑制剂引起更多的不良反应，并且当CTLA
‑
4抑制剂和PD
‑
1抑制剂联用时，不良反应的频率和严重性增加。另一个问题是，当使用免疫检查点抑制剂时，不仅表现出良好的治疗应答，而且可能在一些患者中引起肿瘤过度进展，其中由于施用免疫检查点抑制剂后肿瘤突然生长而导致疾病病况迅速恶化。
[0006]作为克服免疫检查点抑制剂的局限性的策略，正在尝试与抗癌化疗、放疗和靶向治疗剂的组合临床试验，这些组合临床试验可促进肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡。免疫原性细胞死亡是的细胞死亡的一种形式，其中濒死细胞可在体内产生抗原以激活适应性免疫。这种免疫原性细胞死亡可由特定的外部刺激物诸如抗癌剂或放射疗法诱导。由这些刺激物释放的损伤相关分子模式(DAMP)被先天性或适应性免疫应答的病原体识别受体识别，并且将危险信号传递至活体。
[0007]迄今为止，已知有六种类型的DAMP(包括钙网蛋白、ATP、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、1型IFN、癌细胞来源核酸和膜联蛋白A1)参与免疫诱导的细胞死亡。例如，DAMP诸如钙网蛋白、ATP和HMGB1通常位于细胞中。当施用促进肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡的刺激物时，新的癌抗原暴露出来，并且DAMP从细胞中释放。因此，树突细胞被肿瘤细胞吸引，增强了树突细胞的抗原呈递能力，促进了T细胞的活化和向肿瘤的浸润，并且因此可能增加由
免疫检查点抑制剂引起的抗肿瘤作用(Guido Kroemer等人，Annu.Rev.Immunol.，第31卷：第51
‑
72页，2013年)。总结
[0008]因此，作为研亢可进一步有效增强抗癌免疫应答的用于治疗癌症的组合物和治疗方法的结果，本专利技术人已经证实萘醌基化合物在与免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂一起施用时，表现出优异的抗癌作用，从而完成了本专利技术。
[0009]本专利技术的一个方面提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的：萘醌基化合物；以及选自免疫检查点抑制剂和免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者。
[0010]当根据本专利技术的萘醌基化合物与免疫检查点抑制剂和/或免疫原性细胞死亡诱导剂联合施用时，与单独施用各成分的情况相比，表现出显著更强的抗癌作用。因此，即使在单独施用现有抗癌剂时抗癌作用不显著的癌细胞中，也可预期抑制癌细胞转移以及抑制癌细胞生长的作用。因此，包含该萘醌基化合物的该组合物可与该免疫检查点抑制剂和/或该免疫原性细胞死亡诱导剂一起有效地用作用于预防或治疗癌症的药物。
附图说明
[0011]从以下结合附图的描述中可以更详细地理解示例性实施方案，其中：
[0012]图1是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD
‑
1：抗PD
‑
1抗体/5
‑
FU：5
‑
氟尿嘧啶/OX：奥沙利铂)；
[0013]图2是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/5
‑
FU：5
‑
氟尿嘧啶/OX：奥沙利铂)；
[0014]图3是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD
‑
1：抗PD
‑
1抗体/抗CTLA4：抗CTLA4抗体/5
‑
FU：5
‑
氟尿嘧啶/OX：奥沙利铂)；
[0015]图4是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗LAG3：抗LAG3抗体/OX：奥沙利铂)；
[0016]图5是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD
‑
1：抗PD
‑
1抗体)；
[0017]图6是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD
‑
1：抗PD
‑
1抗体/Rego：瑞戈非尼)；
[0018]图7是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(MC38)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/抗PD
‑
1：抗PD
‑
1抗体/Abe：阿贝西利)；
[0019]图8是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(CT26)中肿瘤大小的图(Dun：董尼酮/FOLFIRI：伊立替康+亚叶酸+5
‑
氟尿嘧啶)；
[0020]图9是示出了根据各药物的单独施用或共同施用的结肠直肠癌动物模型(CT26)中肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述组合物包含作为活性成分的：萘醌基化合物；以及选自免疫检查点抑制剂(ICI)和免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂中的至少一者。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含作为活性成分的所述萘醌基化合物、所述免疫检查点抑制剂和所述免疫原性细胞死亡诱导剂。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是其中所述萘醌基化合物与所述选自所述免疫检查点抑制剂和所述免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者混合的复合剂型的形式。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是其中所述萘醌基化合物与所述选自所述免疫检查点抑制剂和所述免疫原性细胞死亡诱导剂中的至少一者分别配制并且同时或依次施用的形式。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述萘醌基化合物经口服施用，并且所述免疫检查点抑制剂和所述免疫原性细胞死亡诱导剂经静脉内、口服或腹膜内施用。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的单一剂量，所述萘醌基化合物和所述免疫检查点抑制剂以1:0.001至1:0.1的重量比共同施用，并且所述萘醌基化合物和所述免疫原性细胞死亡诱导剂以1:0.2至1:5的重量比共同施用。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂包括两种不同类型的免疫检查点抑制剂。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫原性细胞死亡诱导剂包括两种不同类型的免疫原性细胞死亡诱导剂。9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述萘醌基化合物是选自由化学式1至5表示的化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其溶剂化物或其异构体中的至少一者：在化学式1和2中，R1至R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、卤素、氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
二烷基氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
烯基、取代或未取代的C2‑
C
10
炔基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷氧基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷氧基羰基、取代或未取代的C1‑
C
10
酰基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的5元至10元杂芳基和取代或未取代的
‑
(CH2)
n
‑
芳基，或者可以各自为由其中的两个取代基相互连接而形成的取代或未取代的双键或C3‑
C6环结构，并且所述环结构可以是饱和结构，或者是部分或完全不饱和结构，其中所述取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C1‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
烷氧基羰基、C1‑
C
10
烷基氨基、C3‑
C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基和5元至10元杂芳基；R7至R
10
各自独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、卤素、氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
二烷基氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
烯基、取代或未取代的C2‑
C
10
炔基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷氧基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷氧基羰基、取代或未取代的C1‑
C
10
酰基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的5元至10元杂芳基和取代或未取代的
‑
(CH2)
n
‑
芳基，或者可以各自为由其中的两个取代基相互连接而形成的取代或未取代的C3‑
C6环结构，并且所述环结构可以是饱和结构，或者是部分或完全不饱和结构，其中所述取代基可以是选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C1‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
烷氧基羰基、C1‑
C
10
烷基氨基、C3‑
C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基和5元至10元杂芳基；X为O、S或NR'，其中R'为氢或C1‑
C6烷基；Y为C、S、N或O，其中当Y为S或O时，R5和R6不为任何取代基，并且当Y为N时，R5为氢或C1‑
C6烷基并且R6不为任何取代基；并且m为0或1，并且当m为0时，m的相邻碳原子彼此直接键合以形成环状结构；并且n为0至10的整数，在化学式3中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C
20
烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、
‑
NO2、
‑
NR'1R'2、
‑
NR'1(CO(O)R'2)、
‑
NR'1(C(O)NR'1R'2)、
‑
C(O)NR'1R'2、
‑
CN、
‑
SO(O)R'1、
‑
SO(O)NR'1R'2、
‑
NR'1(SO(O)R'2)或
‑
CSNR'1R'2，或者R1和R2可以彼此键合以形成取代或未取代的C6‑
C
10
芳基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构；其中R'1和R'2各自独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、取代或未取代的
‑
(CR”1
R”2
)
m'
‑
C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的NR”1
R”2
；其中R”1
和
R”2
各自独立地为氢或C1‑
C3烷基，或者R”1
和R”2
可以彼此键合以形成取代或未取代的C6‑
C
10
芳基的环状结构；R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C9烷基、取代或未取代的C2‑
C
20
烯烃、取代或未取代的C1‑
C
20
烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的3元至10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的5元至10元杂芳基、取代或未取代的
‑
(CR'5R'6)
m
‑
C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的
‑
(CR'5R'6)
m
‑
C6‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的
‑
(CR'5R'6)
m
‑
5元至10元杂芳基、取代或未取代的
‑
(CR'5R'6)
m
‑
3元至10元杂环烷基、取代或未取代的
‑
(CR'5R'6)
m
‑
NR'3R'4、取代或未取代的
‑
(CR'5R'6)
m
‑
OR'3、
‑
CO(O)R'3、
‑
CONR'3R'4、
‑
NR'3R'4、
‑
NR'3(C(O)R'4)、
‑
SO(O)R'3、
‑
SO(O)NR'3R'4、
‑
NR'3(SO(O)R'4)或
‑
CSNR'3R'4，或者当由化学式3表示的所述化合物为“A”时为
‑
CH2A，或当由化学式3表示的所述化合物为“A”时为
‑
A；其中R'3和R'4各自独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的
‑
(CH2)
m
‑
C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的
‑
(CH2)
m
‑
C6‑
C
10
芳氧基或
‑
CO(O)R”3
，或者R'3和R'4可以彼此键合以形成取代或未取代的3元至10元杂环烷基的环状结构，或者取代或未取代的5元至10元杂芳基的环状结构；R'5和R'6各自独立地为氢或C1‑
C3烷基；并且R”3
为C1‑
C6烷基；其中所述取代基为选自由以下项组成的组的一者或多者：羟基、卤素、C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C1‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
烷氧基羰基、C3‑
C8环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
C
10
芳基和5元至10元杂芳基；条件是排除其中R3和R4各自独立地为C6‑
C
10
芳基的结构，排除其中R4和R6各自独立地为C6‑
C
10
芳基的结构，排除其中当R3具有上述定义的结构时R4为氢、甲基、卤素取代的甲基或哌啶基甲基的结构，并且排除其中R5为苯基的结构；m和m'各自独立地为1至4的自然数；所述杂原子为选自N、O和S中的一者或多者；X1、X2、X3和X4各自独立地为CH或N；并且n为0或1，并且当n为0时，n的相邻碳原子彼此直接键合以形成环状结构，在化学式4中，R1和R2各自独立地为氢、卤素原子、羟基、取代或未取代的C1‑
C
20
烷氧基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C4‑
C
10
芳基、取代或未取代的C4‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂芳基、
‑
NO2、
‑
NR'1R'2、
‑
NR'1(CO(O)R'2)、
‑
NR'1(C(O)NR'1R'2)、
‑
CO(O)R'1、
‑
C(O)NR'1R'2、
‑
CN、
‑
SO(O)R'1、
‑
SO(O)NR'1R'2、
‑
NR'1(SO(O)R'2)或
‑
CSNR'1R'2，或者R1和R2可以彼此键合以形成取代或未取代的C4‑
C
10
芳基的环状结构，或取代或未取代的C2‑
C
10
杂芳基的环状结构；
其中R'1和R'2各自独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的C4‑
C
10
芳基、取代或未取代的C4‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的C1‑
C8杂芳基、取代或未取代的
‑
(CR”1
R”2
)
m'

【专利技术属性】
技术研发人员：苏弘燮，郭泰焕，
申请(专利权)人：株娜迪安生物公司，
类型：发明
国别省市：