含N-酰基芳腙类衍生物及其制备方法和用途技术

含N

【技术实现步骤摘要】
含N
‑
酰基芳腙类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种新颖的N
‑
酰基芳基腙类衍生物及其药学上可接受的盐，以及其制备方法和含有所述化合物的药物组合物在制备治疗神经退行性疾病，特别是在治疗阿尔兹海默症药物中的应用。

技术介绍

[0002]钙通道是各种电压门控通道蛋白的成员，钙通道是跨膜的，多亚单位蛋白质，使得Ca
2+
离子从细胞外流体受控进入细胞。动物领域内的可兴奋细胞和至少一些细菌、真菌和植物细胞具有一种或多种类型的钙通道。几乎所有的动物“可兴奋”细胞，如中枢神经系统(CNS)的神经元，周围神经细胞和肌肉细胞，包括骨架肌肉，心脏肌肉，以及静脉和动脉平滑肌的那些细胞具有电压依赖性钙通道。
[0003]多种类型的钙通道已在来自各种组织，包括骨骼肌肉、心脏肌肉、肺、平滑肌和大脑的哺乳动物细胞中被确认。该家族的大多数是L
‑
型钙通道，其功能受到常见类型的钙通道阻断剂(二氢吡啶如硝苯地平，苯基烷基胺如维拉帕米，和苯并硫氮杂卓如硫氮卓酮)的抑制。其他种类的血浆膜钙通道称作T、N、P、Q和R。
[0004]“T
‑
型”(或低压激活)钙通道是因为其开口的持续时间(T＝短暂)短于L
‑
型钙通道的较长的(L＝长效)开口而被命名。L、N、P和Q
‑
型通道在更正性的电势下激活(高电压激活)和具有多种多样的动力学和电压依赖性能。有三种亚型的T
‑
>型钙通道，已从包括鼠在内的各种暖血动物被分子，药理和电生理确认。这些亚型称作α1G、α1H和α1I。这些通道的分子性能显示，氨基酸序列60
‑
70％是相同的。这些各个亚型的电生理表征已显示出在其电压依赖性活化、失活、减活和稳定态失活水平和其对各种离子如钡的选择性上的差异。药理学上，这些亚型还具有不同的对离子镍阻断的敏感性。这些通道亚型由于其在其组装过程中经历各种剪切事件的能力而表现为各种形式。
[0005]亚型钙通道涉及与各种疾病和病症有关的病理，包括癫痫症、原发性震颤、疼痛、神经病疼痛、精神分裂症、阿尔茨海默症、帕金森氏疾病、抑郁、焦虑、睡眠病症、睡眠障碍、精神病、心脏节律不齐、高血压、疼痛、癌症、糖尿病、不育症和性功能障碍。用于治疗这些疾病和病症的已知的治疗方法存在许多问题，如镇痛药物的使用易产生依赖性、耐药性，阿尔茨海默症目前上市药物只能改善患者短期内的症状，尚无法阻止疾病的进展。因此，非常需要一种用于治疗这些疾病和病症的方法。
[0006]阿尔兹海默病(AD)起病隐匿，是以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病。《2015年世界阿尔兹海默报告》中指出，全球约有4680万阿尔兹海默病患者，平均每3秒钟就有1例新发患者，预计2050年全球患者将突破1亿3150万人。我国目前阿尔兹海默病患者已经超过800万。阿尔兹海默病在65岁以上的年龄段的人群中患病率为5％；超过85岁患病率增加至25％，95岁以上的老人则高达60％。由于人口老龄化，AD患者给家庭和社会带来巨大的精神负担和经济负担。
[0007]关于AD的发病机制有两大假说。一是以Aβ淀粉样蛋白聚集形成的淀粉样斑(又称
老年斑)以及由此引发的神经炎症、胶质细胞活化、突触传递功能障碍、突触与神经元丢失的β淀粉样蛋白瀑布假说：另外是tau蛋白学说，tau过度磷酸化导致神经原纤维缠结，破坏神经元和突触的正常功能、引起神经元死亡。
[0008]目前，针对阿尔兹海默病，临床使用的药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸NMDA受体抑制剂。迄今为止，阿尔兹海默病患者没有特异性的有效药物阻止疾病的发展。因此，研发针对AD的病理过程、减少Aβ淀粉样蛋白的产生、以及由此神经炎症引起的神经损伤，延缓、阻止病变的发展，有极大的应用前景和社会价值。一些临床研究报告了多种药物联合乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂治疗AD的强大益处。然而，目前针对Ca
2+
和AChE的双重抑制抑制剂的相关文献报道较少，且没有批准上市的Ca
2+
/AChE小分子抑制剂。本专利技术人在相关文献和连续性研究的基础上，设计并合成了一系列N
‑
酰基芳腙类衍生物，经体外对Ca
2+
/AChE抑制活性测试及体内药理学研究，结果表明该系列化合物具有不错的生物学活性，可作为阿尔兹海默症的候选药物。

技术实现思路

[0009]本专利技术的首要目的在于提供一种式I所示的含N
‑
酰基芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐；
[0010][0011]其中，
[0012]R为3
‑
10元饱和或部分饱和的环烷基，3
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基(C0‑
C4)烷基、5
‑
10元杂芳基(C0‑
C4)烷基、苯氨基、5
‑
10元杂芳基氨基或苄氨基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被0
‑
2个氧代，所述苯基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被0
‑
3个R1取代；
[0013]R
’
为H或(C1‑
C6)烷基；
[0014]X为羰基或磺酰基；
[0015]或R
’
和X与共同连接的氮原子一起形成5
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选被0
‑
3个R1取代；
[0016]R1为0
‑
3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、硝基。
[0017]本专利技术优选如下通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0018]R为环丙基、5
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基亚甲基、5
‑
10元杂芳基亚甲基、苯基氨基、5
‑
10元杂芳基氨基或苄氨基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环基任选被0
‑
2个氧代，所述苯基、杂环基和杂芳基任选被0
‑
2个R1取代；
[0019]R
’
为H或甲基；
[0020]X为羰基或磺酰基；
[0021]或R
’
和X与共同连接的氮原子一起形成5
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基或5
‑
10元
杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个N原子，所述杂环基和杂芳基任选被0
‑
2个R1取代；
[0022]R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I的含N
‑
酰基芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R为3
‑
10元饱和或部分饱和的环烷基，3
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基(C0‑
C4)烷基、5
‑
10元杂芳基(C0‑
C4)烷基、苯氨基、5
‑
10元杂芳基氨基或苄氨基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被0
‑
2个氧代，所述苯基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被0
‑
3个R1取代；R
’
为H或(C1‑
C6)烷基；X为羰基或磺酰基；或R
’
和X与共同连接的氮原子一起形成5
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选被0
‑
3个R1取代；R1为0
‑
3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、硝基。2.根据权利要求1所述的含N
‑
酰基芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I中，R为环丙基、5
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基亚甲基、5
‑
10元杂芳基亚甲基、苯基氨基、5
‑
10元杂芳基氨基或苄氨基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子，所述杂环基任选被0
‑
2个氧代，所述苯基、杂环基和杂芳基任选被0
‑
2个R1取代；R
’
为H或甲基；X为羰基或磺酰基；或R
’
和X与共同连接的氮原子一起形成5
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基或5
‑
10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个N原子，所述杂环基和杂芳基任选被0
‑
2个R1取代；R1为0
‑
3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、硝基。3.根据权利要求2所述的含N
‑
酰基芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I中，R为5
‑
10元饱和或部分饱和的杂环基亚甲基、5
‑
10元杂芳基亚甲基、苯氨基、5
‑
10元杂芳基氨基或苄氨基，所述杂环基和杂芳基含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子，所述苯基、杂环基和杂芳基任选被0
‑
2个R1取代；R
’
为H或甲基；X为羰基或磺酰基；或R
’
和X与共同连接的氮原子一起形成结构式
R1为0
‑
2个选自F、Cl、Br、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、甲基、甲氧基、硝基。4.根据权利要求3所述的含N
‑
酰基芳腙类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下所示化合物中任一种：N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)噻吩
‑2‑
磺酰肼5
‑
氯
‑
N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)噻吩
‑2‑
磺酰肼N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)苯磺酰肼4
‑
甲基
‑
N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)苯磺酰肼4
‑
溴
‑
N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)苯磺酰肼2,4
‑
二氯
‑
N'
‑
(5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)苯磺酰肼4
‑
(乙酰氨基)
‑
，2
‑
[[5
‑
(4
‑
硝基苯基)
‑2‑
呋喃基]亚甲基]酰肼4
‑
硝基
‑
N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)苯磺酰肼4
‑
(叔丁基)
‑
N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)苯磺酰肼N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)环丙基
‑
磺酰肼5
‑
溴
‑
N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑4‑
基)亚甲基)
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
碳酰肼5
‑
溴
‑
N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
碳酰肼2
‑
溴
‑4‑
甲基
‑
N'
‑
((5
‑
(4
‑
硝基苯基)呋喃
‑2‑
基)亚甲基)
‑
1H
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘亚婧，侯云雷，赵燕芳，宫平，秦铭泽，杨帆，代宝柱，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：