一种非布司他脱羧杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于化学制药技术领域，特别涉及一种非布司他脱羧杂质的制备方法，步骤1.将非布司他放入溶剂中、反应条件为加热至120～200℃反应24～33小时，所述溶剂为N,N

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他脱羧杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于化学制药
，特别涉及一种非布司他脱羧杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]非布司他脱羧杂质已被列入进口质量研究标准，需作为特定杂质对其重点研究，该杂质外购来源较少，价格昂贵。中国专利技术专利申请《CN112961118A一种非布司他脱羧杂质的合成方法》中公开的合成方法是以对羟基苯硫酰胺为原料，通过与氯丙酮在乙醇中回流缩合、三氟乙酸与乌洛托品的醛基化、氰基化和烷基化4步反应，得到非布司他脱羧杂质。
[0003]但实际生产过程中，该方法的中间体无法购买只能从头制备、即必须从对羟基苯硫酰胺开始，由于该方法的反应步骤长、操作繁琐，通过实际实验发现总收率只有约65％，不适合大规模生产，而且所用原料中涉及易制爆危险化学品
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乌洛托品，导致对存储条件和生产条件要求非常苛刻。基于此，本专利技术旨在提供了一种更为安全高效的制备方法。

技术实现思路

[0004]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为一种非布司他脱羧杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0005]步骤1.将非布司他放入溶剂中、反应条件为加热至120～200℃反应24～33小时，所述溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丁二醇中的一种或多种；
[0006]步骤2.降温至室温，将步骤1反应结束所得的溶液转移至水中，搅拌、用萃取溶剂萃取有机相、再用重结晶溶剂进行重结晶，得到非布司他脱羧杂质。
[0007]而且，步骤1中非布司他与溶剂的克/毫升的比例为1：15～25。
[0008]而且，步骤1中的溶剂仅为N,N
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二甲基甲酰胺一种时，非布司他与溶剂的克/毫升的比例为1：20～25。
[0009]而且，步骤1中的溶剂仅为二甲基亚砜一种时，非布司他与溶剂的克/毫升的比例为1：15。
[0010]而且，对步骤1中加热温度和反应时间提供了更优选：加热至150～160℃反应28～30小时。
[0011]而且，步骤1中采用HPLC法监控反应终点。
[0012]而且，步骤2中搅拌0.5小时。
[0013]而且，步骤2中萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、环己烷中的一种或多种。
[0014]而且，步骤2中重结晶溶剂为乙酸乙酯/乙醇、乙酸乙酯/石油醚、二氯甲烷/乙醇或二氯甲烷/石油醚。
[0015]而且，所制备的非布司他脱羧杂质纯度达到99％。
[0016]与现有技术相比，本技术方案的有益效果在于：1、反应物为非布司他原料药，非布司他的自制工艺成熟，也容易直接购买获得；2、实际反应过程只有一步，搅拌、萃取和重结晶不涉及化学反应，因此在获得非布司他脱羧杂质产品的过程中不会产生副产物，更易于
分离提纯，并且收率高、纯度高可达到99％；3、整个制备过程所使用的物料和条件均安全环保、几乎无污染。
附图说明
[0017]图1：实施例1中控HPLC谱图
[0018]图2：实施例2中控HPLC谱图
[0019]图3：实施例3中控HPLC谱图
[0020]图4：实施例4中控HPLC谱图
[0021]图5：实施例5中控HPLC谱图
[0022]图6：非布司他脱羧杂质LCMS图谱
[0023]图7：非布司他脱羧杂质H
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NMR图谱
[0024]图8：非布司他脱羧杂质C
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NMR图谱
具体实施方式
[0025]下面结合附图和实施例对本专利技术进行详细具体说明，本专利技术的内容不局限于以下实施例。
[0026]本专利技术的制方法为:步骤1.将非布司他放入溶剂中、反应条件为加热至120～200℃反应24～33小时，所述溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丁二醇中的一种或多种，非布司他与溶剂的克/毫升的比例为1：15～25均可；
[0027]步骤2.降温至室温，将步骤1反应结束所得的溶液转移至水中，搅拌、用萃取溶剂萃取有机相、再用重结晶溶剂进行重结晶，得到非布司他脱羧杂质。
[0028]其中，步骤1所用溶剂的最佳选择为N,N
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二甲基甲酰胺，当溶剂仅为N,N
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二甲基甲酰胺一种时，非布司他与溶剂的克/毫升的最佳比例为1：20～25。即每1g非布司他放入20～25ml的N,N
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二甲基甲酰胺中进行溶解、反应。
[0029]当溶剂仅为二甲基亚砜一种时，非布司他与溶剂的克/毫升的最佳比例为1：15。
[0030]步骤1的反应温度在120～200℃均可，150～160℃最佳；反应时间在24～33小时均可，28～30小时最佳。
[0031]步骤2的萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、环己烷的一种或多种，最佳选择为乙酸乙酯。
[0032]步骤2的重结晶溶剂为乙酸乙酯/乙醇，乙酸乙酯/石油醚，二氯甲烷/乙醇，二氯甲烷/石油醚等，最佳选择为乙酸乙酯/乙醇。
[0033]本专利技术所采用的一种反应路线为：
[0034][0035]以下是本专利技术的具体实施例
[0036]实施例1
[0037]称取2.0g非布司他、40mlN,N
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二甲基甲酰胺加到100ml反应瓶中，加热至150℃反应30小时。HPLC监控反应终点。降温至室温。将反应液转入装有200ml水的500ml反应瓶中，搅拌0.5小时，用乙酸乙酯萃取有机相后，用乙酸乙酯/乙醇重结晶得非布司他脱羧杂质(GJI004A
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09，下同)，纯度即含量达到99.00％。如图1所示。
[0038]所获得的非布司他脱羧杂质的定性过程如图6～8所示，其中LCMS图谱如图6所示、H
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NMR图谱如图7所示、C
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NMR图谱如图8所示。
[0039]实施例2
[0040]称取2.0g非布司他、40mlN,N
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二甲基甲酰胺加到100ml反应瓶中，加热至150℃反应24小时。HPLC监控反应终点。降温至室温。将反应液转入装有200ml水的500ml反应瓶中，搅拌0.5小时，用乙酸乙酯萃取有机相后，用乙酸乙酯/乙醇重结晶得非布司他脱羧杂质，含量98.90％。如图2所示。
[0041]实施例3
[0042]称取2.0g非布司他、50mlN,N
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二甲基甲酰胺加到100ml反应瓶中，加热至150℃反应30小时。HPLC监控反应终点。降温至室温。将反应液转入装有200ml水的500ml反应瓶中，搅拌0.5小时，用二氯甲烷萃取有机相后，用二氯甲烷/石油醚重结晶得非布司他脱羧杂质，含量98.98％。如图3所示。
[0043]实施例4
[0044]称取2.0g非布司他、30ml二甲基亚砜加到100ml反应瓶中，加热至150℃反应32小时。HPLC监控反应终点。降温至室温。将反应液转入装有200m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非布司他脱羧杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1.将非布司他放入溶剂中、反应条件为加热至120～200℃反应24～33小时，所述溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丁二醇中的一种或多种；步骤2.降温至室温，将步骤1反应结束所得的溶液转移至水中，搅拌、用萃取溶剂萃取有机相、再用重结晶溶剂进行重结晶，得到非布司他脱羧杂质。2.根据权利要求1所述的非布司他脱羧杂质的制备方法，其特征在于：步骤1中非布司他与溶剂的克/毫升的比例为1：15～25。3.根据权利要求1所述的非布司他脱羧杂质的制备方法，其特征在于：步骤1中的溶剂仅为N,N
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二甲基甲酰胺一种时，非布司他与溶剂的克/毫升的比例为1：20～25。4.根据权利要求1所述的非布司他脱羧杂质的制备方法，其特征在于：步骤1中的溶剂仅为二...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮澍，戴石林，何文涛，王火箭，王玮，陈行，郭志荣，陈情，黄阳滨，
申请(专利权)人：湖北广济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：