新型丙二腈衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中R1‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型丙二腈衍生物
[0001]本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别地涉及调节cGAS活性的化合物。
[0002]本专利技术特别地涉及一种式(I)化合物
[0003][0004]其中
[0005]A1和A2独立地选自氮和
‑
CR5‑
；
[0006]R1为氢或烷基；
[0007]R2和R4独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、羟基烷基、烷氧基、苯基、卤代苯基、苯基烷基、苯基磺酰基、苯基氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代苯基磺酰基氨基、苯基氨基羰基和苯基羰基氨基；
[0008]R3为氢、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基氧基、烷氧基烷氧基、氰基、苯基、苯基烷基、苯基氧基、烷氧基苯基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基(烷基氨基)羰基、苯基烷基(烷基氨基)羰基、烷氧基吡啶基烷基、苯基硫基、苯基烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、烷氧基烷基磺酰基、环烷基、环烷基氧基、烷氧基烷基氨基磺酰基、烷氧基烷基(烷基氨基)磺酰基、二烷基氨基烷基(烷基氨基)磺酰基、烷基氨基磺酰基、苯基亚磺酰基、卤代苯基烷基磺酰基、环烷基烷基、苯基炔基、环烷基烷氧基、环烷基烷基(烷基氨基)羰基、苯基烷基吡咯烷基氨基羰基、卤代苯基氧基、烷基亚磺酰基、(烷基异噁唑基羰基)(二烷基异噁唑基)氨基磺酰基、二烷基异噁唑基氨基磺酰基、(烷基异噁唑基羰基)(氰基苯基)氨基磺酰基、氰基苯基氨基磺酰基、苯基磺亚氨酰基、苯基氨基磺酰基、二烷基氨基羰基烷基氨基磺酰基、吗啉基磺酰基、吡啶基磺酰基、氰基苯基磺酰基、嘧啶基氨基磺酰基、氨基羰基、烷基噻二唑基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、氧杂环丁烷基氧基、噻唑基氨基磺酰基、烷基磺亚氨酰基、烷氧基苯基磺酰基、苯基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、吡咯烷基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、1H
‑
吡咯基、卤代烷基苯基氧基、卤代苯基磺酰基、烷基硫基、卤代苯基硫基或烷基羰基；并且
[0009]R5为氢、卤素、烷基或卤代烷基；
[0010]或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
[0011]细胞因子负责调节先天免疫应答，促炎性细胞因子的失调与重度全身性炎症和自身免疫性疾病相关联，其中许多疾病至今仍缺乏有效的治疗方法。
[0012]脊椎动物具有先天性和适应性免疫系统，可以抵抗病原体和其他挑战。先天性免疫系统是一种进化的古老系统，存在于脊椎动物之外。与适应性免疫系统不同，它不需要启
动或训练，而是作为一般物理屏障(例如皮肤)或通过检测特定模式来发挥作用。触发先天性免疫系统的一种普遍模式是检测胞质双链DNA，其会导致I型干扰素反应。胞质dsDNA的来源可能来自细菌或病毒感染，但也可能来自积累的自身DNA。
[0013]胞质酶环状GMP
‑
AMP合酶(cGAS)是胞质双链DNA的传感物。dsDNA的结合导致通过ATP和GTP的酶促键合产生环状二核苷酸2,3
‑
cGAMP。2,3
‑
cGAMP充当第二信使并与位于内质网中的干扰素基因刺激因子(STING)结合。与2,3
‑
cGAMP结合后，STING易位至核周高尔基体，在那里与TANK结合激酶1(TBK1)结合并募集和磷酸化干扰素应答因子3(IRF3)。这最终导致I型干扰素(I IFN)、其他细胞因子如IL
‑
6、TNFα、IL1β和趋化因子(宿主防御入侵病原体的重要因素)的产生。然而，I型IFN和其他促炎性细胞因子的不当或慢性产生与重度全身性炎症和自身免疫性疾病相关联。例如，IFN信号传导涉及SLE、皮肤型皮肤病(皮肌炎和皮肤型狼疮)、间质性肺纤维化、干燥综合征和I型糖尿病(G.Trinchieri,J Exp Med.2010 207(10):2053
‑
63)。其他促炎性细胞因子如TNFα和IL1β在炎症性肠病、NASH、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎和痛风中发挥重要作用。
[0014]cGAS/STING的慢性活化导致重度全身性炎症。临床上，证明其在炎症中的作用的证据来自单基因疾病。核酸修饰酶(如Trex1、RNaseH2和SAMHD1)缺乏的患者患有Aicardi
‑
Goutieres综合征(AGS)。用作AGS模型的Trex1缺陷型小鼠佐证了cGAS/STING的参与。
[0015]因此，抑制疾病介导细胞因子上游的cGAS通路是治疗患者的多种自身免疫性疾病的一种新策略。适应症可包括与IFN信号传导相关或由TNFα和IL1β驱动的疾病。
[0016]迄今为止，许多由先天性免疫系统失调引起的疾病都缺乏有效的治疗方法。
[0017]本专利技术的化合物结合cGAS并调节其活性。
[0018]式(I)化合物特别适用于治疗或预防例如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型皮肤病如皮肌炎或皮肤型狼疮、间质性肺纤维化、干燥综合征、I型糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、幼年型炎症性关节炎、强直性脊柱炎、痛风或Aicardi
‑
Goutieres综合征(AGS)。
[0019]在本说明书中，术语“烷基”单独或组合表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1
‑
C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的具体示例是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。甲基和乙基是式(I)化合物中“烷基”的具体示例。
[0020]术语“环烷基”在单独或组合下指具有3至8个碳原子的环烷基环、特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的具体示例是环丙基、环戊基和环己基。
[0021]术语“烷氧基”单独或组合表示式“烷基
‑
O
‑”
的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的具体示例是甲氧基和乙氧基。
[0022]术语“氧基”在单独或组合下指
‑
O
‑
基团。
[0023]术语“卤素”或“卤代”在单独或组合下指氟、氯、溴或碘并且特别地指氟、氯或溴，更特别地指氟。术语“卤代”与另一种基团组合，指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个
卤素、特别地一个至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素)取代的所述基团。
[0024]术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基。特定的“卤代烷基”是三氟甲基、三氟乙基和氟乙基。
[0025]术语“卤代烷氧基”单本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物其中A1和A2独立地选自氮和
‑
CR5‑
；R1为氢或烷基；R2和R4独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、羟基烷基、烷氧基、苯基、卤代苯基、苯基烷基、苯基磺酰基、苯基氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代苯基磺酰基氨基、苯基氨基羰基和苯基羰基氨基；R3为氢、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷基氧基、烷氧基烷氧基、氰基、苯基、苯基烷基、苯基氧基、烷氧基苯基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基(烷基氨基)羰基、苯基烷基(烷基氨基)羰基、烷氧基吡啶基烷基、苯基硫基、苯基烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、烷氧基烷基磺酰基、环烷基、环烷基氧基、烷氧基烷基氨基磺酰基、烷氧基烷基(烷基氨基)磺酰基、二烷基氨基烷基(烷基氨基)磺酰基、烷基氨基磺酰基、苯基亚磺酰基、卤代苯基烷基磺酰基、环烷基烷基、苯基炔基、环烷基烷氧基、环烷基烷基(烷基氨基)羰基、苯基烷基吡咯烷基氨基羰基、卤代苯基氧基、烷基亚磺酰基、(烷基异噁唑基羰基)(二烷基异噁唑基)氨基磺酰基、二烷基异噁唑基氨基磺酰基、(烷基异噁唑基羰基)(氰基苯基)氨基磺酰基、氰基苯基氨基磺酰基、苯基磺亚氨酰基、苯基氨基磺酰基、二烷基氨基羰基烷基氨基磺酰基、吗啉基磺酰基、吡啶基磺酰基、氰基苯基磺酰基、嘧啶基氨基磺酰基、氨基羰基、烷基噻二唑基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、氧杂环丁烷基氧基、噻唑基氨基磺酰基、烷基磺亚氨酰基、烷氧基苯基磺酰基、苯基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、吡咯烷基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、1H
‑
吡咯基、卤代烷基苯基氧基、卤代苯基磺酰基、烷基硫基、卤代苯基硫基或烷基羰基；并且R5为氢、卤素、烷基或卤代烷基；或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A1和A2两者同时都为氮或
‑
CR5‑
。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为甲基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2和R4独立地选自氢和卤代苯基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2和R4独立地选自氢、氯苯基和氟苯基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3为苯基磺酰基、烷基磺酰基、卤素、苯基亚磺酰基、苯基烷基氨基羰基、烷氧基烷基磺酰基、烷氧基烷基氨基磺酰基、烷氧基烷基(烷基氨基)磺酰基、苯基烷基(烷基氨基)羰基、苯基(烷基氨基)羰基、烷氧基、二烷基氨
基磺酰基、卤代烷基、烷氧基烷氧基或嘧啶基氨基磺酰基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为苯基磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、溴、苯基亚磺酰基、苯基甲基氨基羰基、甲氧基乙基磺酰基、甲氧基乙基氨基磺酰基、甲氧基乙基(甲基氨基)磺酰基、苯基甲基(甲基氨基)羰基、苯基(甲基氨基)羰基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基磺酰基、三氟甲基、甲氧基乙氧基或嘧啶基氨基磺酰基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其选自(Z)
‑
N
‑
(4
‑
(2
‑
氯苯基)
‑5‑
(甲基磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
(3
‑
氟苯基)
‑5‑
(苯基磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(4
‑
(3
‑
氯苯基)
‑5‑
(甲基磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(4
‑
氯
‑6‑
((4
‑
氯苯基)磺酰氨基)
‑5‑
苯基嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)
‑
N
‑
甲基
‑
N,4
‑
二苯基嘧啶
‑5‑
甲酰胺；(Z)
‑2‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)
‑
N
‑
甲基
‑4‑
苯乙基
‑
N
‑
苯基嘧啶
‑5‑
甲酰胺；(Z)
‑
N
‑
苄基
‑2‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)
‑
N
‑
甲基
‑4‑
苯乙基嘧啶
‑5‑
甲酰胺；(Z)
‑
N
‑
苄基
‑2‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)
‑
N
‑
甲基
‑4‑
苯基嘧啶
‑5‑
甲酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
溴嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
苯乙基嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
甲氧基
‑4‑
苯基嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
苯乙基
‑4‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
(6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)乙基)
‑4‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
甲氧基
‑4‑
苯乙基嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)
‑4‑
苯乙基嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)
‑4‑
苯基嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
[5
‑
(苯亚磺酰基)嘧啶
‑2‑
基]
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
烯酰胺；
(Z)
‑
N
‑
[5
‑
(苯磺酰基)嘧啶
‑2‑
基]
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
烯酰胺；N
‑
苄基
‑2‑
[[(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
烯酰基]氨基]嘧啶
‑5‑
甲酰胺；2
‑
[[(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
烯酰基]氨基]
‑
N
‑
苯基
‑
嘧啶
‑5‑
甲酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(2
‑
苯基丙烷
‑2‑
基)苯基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(5
‑
(乙基磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
苯乙基嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
((2
‑
甲氧基乙基)磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(环丙基甲氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
(N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)氨基磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
(N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
N
‑
甲基氨基磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
(N
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑
N
‑
甲基氨基磺酰基)苯基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
(3
‑
氟苯基)
‑5‑
(甲基磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
(2
‑
氟乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；N
‑
苄基
‑2‑
[[(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
烯酰基]氨基]
‑
N
‑
甲基
‑
嘧啶
‑5‑
甲酰胺；2
‑
[[(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
烯酰基]氨基]
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
苯基
‑
嘧啶
‑5‑
甲酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(5
‑
乙氧基嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
苯基硫基嘧啶
‑2‑
基)丙
‑2‑
烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(5
‑
(N,N
‑
二甲基氨基磺酰基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
(苯基磺酰基)吡啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰
胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
(N
‑
(叔丁基)氨基磺酰基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)
‑2‑
吡啶基]
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
(甲基磺酰基)吡啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
(苯基亚磺酰基)吡啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(4
‑
(N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
N
‑
甲基氨基磺酰基)苯基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((2
‑
氯苄基)磺酰基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(5
‑
(环己基甲基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
苯乙基嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
(苯基乙炔基)嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(5
‑
(环戊基甲氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(3
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
苯氧基吡啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
苯氧基嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
苯基嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
(4
‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(5
‑
环己基嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氯
‑4‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)
‑
N
‑
(环己基甲基)
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑
N
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(4
‑
苄基苯基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰
基
‑
N
‑
(5
‑
(环己基氧基)嘧啶
‑2‑
基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
苄基
‑4‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺；(Z)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)苯基)苯甲酰胺；(S,Z)
‑
N
‑
(1
‑
苄基吡咯烷
‑3‑
基)
‑4‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺盐酸盐；(Z)
‑3‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)
‑
N
‑
苯基苯甲酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
苯基嘧啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑4‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)
‑
N
‑
苯基苯甲酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(三氟甲基)苯基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
苯基苯基)丙
‑2‑
烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯氧基)苯基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
苯氧基苯基)丙烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
甲基亚磺酰基苯基)丙
‑2‑
烯酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
甲基磺酰基苯基)丙
‑2‑
烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基磺酰基
‑
苯基)
‑2‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
((4
‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)苯基)磺酰基)
‑
N
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)
‑5‑
甲基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(4
‑
(N
‑
(3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
基)氨基磺酰基)苯基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺；(Z)
‑
N
‑
((4
‑
(2
‑
氰基
‑3‑
羟基
‑3‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑4‑
基)丙烯酰胺基)苯基)磺酰基)
‑
N
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑5‑
甲基异噁唑
‑4‑
甲酰胺；(Z)
‑2‑
氰基
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：