【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂制备，具体为一种瑞美吉泮口溶膜剂及其制备方法。
技术介绍
1、偏头痛(migraine)是一种常见的神经系统疾病，其临床特征为反复发作性的、多为单侧的中重度搏动性头痛，常同时伴恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。根据2016年全球疾病负担(global burden of disease,gbd)研究，偏头痛是第二大常见的神经系统失能性疾病，与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，部分研究亦发现其可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险。近年来，随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,cgrp)等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。
2、瑞美吉泮是一种cgrp受体拮抗剂，通过阻断cgrp配体与受体的结合而发挥其临床效应。硫酸瑞美吉泮口崩片最早于2020年2月在美国上市，商品名为odt，用于成人偏头痛的急性治疗，2021年5月，扩展用于预防成人发作性偏头痛。瑞美吉泮是全球首个且唯一一个可同时用于偏头痛急性治疗及预防性治疗的创新药物，具有给药方便、起效快、药效持续时间长的特点。
3、目前，瑞美吉泮上市的剂型是口崩片，作为口腔给药片剂，随着药物的崩解，常存在砂砾感，口感较差；同时，口崩片易碎、抗折性差，存在包装运输的问题。口溶膜剂作为一种新型口腔药物递送剂型，具有可在口腔中迅速崩解、厚度薄、重量轻、耐折抗拉、携带方便、剂量准确等优点，已成为口腔递送剂型的新选择。目前国内外已上市的治疗偏头疼的口溶膜剂有苯甲酸利
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种治疗和预防偏头痛的瑞美吉泮口溶膜剂及其制备方法，该瑞美吉泮口溶膜剂含有治疗剂量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐，具有外观良好、厚度均匀、韧性较好、无刺激性口味、药物含量均匀、便于携带和服用等特点。
2、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一种治疗和预防偏头痛的瑞美吉泮口溶膜剂，由有效治疗剂量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐以及辅料制成：按重量百分比计，主药瑞美吉泮或其药学上可接受的盐20％-50％，辅料包括高分子成膜材料30％-60％、增塑剂4％-15％、增溶剂2％-15％、矫味剂2％-20％、着色剂0％-2％，上述六种组分的重量百分比之和为100％。
4、所述瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的粒径d90≤20μm，优选d90≤15μm；并且瑞美吉泮或其药学上可接受的盐可溶解或均匀分散在口溶膜中，没有肉眼可见的未分散颗粒。
5、所述瑞美吉泮药学上可接受的盐可以是瑞美吉泮无机酸盐或有机酸盐，优选为瑞美吉泮硫酸盐。
6、所述高分子成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇(pva)、羟乙基纤维素、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素钠、黄原胶、卡拉胶和聚丙烯酸中的一种或几种，优选的高分子成膜材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或两种。
7、所述增塑剂选自聚乙二醇(分子量优选400～6000)、聚丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯(tec)的一种或几种，优选的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或两种。
8、所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、吐温20、吐温80中的一种或几种，优选的增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种。
9、所述矫味剂选自甜菊糖苷、三氯蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜的一种或几种，优选的矫味剂为甜菊糖苷、三氯蔗糖中的一种或两种。
10、所述着色剂选自靛蓝铝色淀、二氧化钛、黄氧化铁和红氧化铁中的一种，优选的着色剂为黄氧化铁或红氧化铁。
11、本专利技术还提供了所述瑞美吉泮口溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
12、(1)原料药的前处理：将瑞美吉泮或其药学上可接受的盐原料药粉碎至d90≤20μm；
13、(2)药液的制备：将步骤(1)中粉碎后的原料药在搅拌状态下加入水或含有机溶剂的水溶液中充分溶解或分散均匀至无肉眼可见的颗粒；
14、(3)含药胶液的制备：向步骤(2)所得药液中加入高分子成膜材料，持续搅拌使高分子成膜材料溶胀分散2-4h后，加入增塑剂、增溶剂、矫味剂和着色剂，继续搅拌使高分子成膜材料、增塑剂、增溶剂、矫味剂溶解，对得到的胶液进行抽真空脱气泡处理；
15、(4)口溶膜的制备：将步骤(3)所得胶液进行涂布，干燥，脱模，切割，即得。
16、上述步骤(1)中的粉碎，需将原料药粒径粉碎至d90≤20μm，优选d90≤15μm，同时需保持原料药晶型稳定(粉碎期间不产生热量)。粉碎方式优选气流粉碎或气引式粉碎，进一步优选气流粉碎，该方式可以确保粉碎期间不产生热量，气流粉碎时压缩空气进气压力≥0.6mpa，优选≥0.8mpa。
17、上述步骤(2)中，有机溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或两种，有机溶剂在水溶液中的体积百分比不高于75％。
18、上述步骤(2)中，原料药与水或含有机溶剂的水溶液的质量比为(3.75～9.375):100。
19、上述步骤(2)和(3)药液及含药胶液的制备中，搅拌转速优选为200-600rpm，进一步优选为300-500rpm，更优选为400rpm；所述步骤(2)以及步骤(3)加入增塑剂、增溶剂、矫味剂和着色剂后的搅拌时间优选为1-3h，进一步优选为2h。
20、上述步骤(3)中对含药胶液进行抽真空脱气泡，真空度优选为-0.08mpa～-0.05mpa，进一步优选为-0.06mpa～-0.05mpa；抽真空时间优选为1-3h，进一步优选为2h；脱气泡的温度优选为室温。
21、上述步骤(4)口溶膜的制备中，干燥方式优选为热风循环干燥或真空干燥，进一步优选为热风循环干燥；干燥温度优选为40-70℃，进一步优选为50℃；干燥时间优选为1-3h，进一步优选为2h。
22、上述步骤(4)中口溶膜的涂布方式采取常规方式，需保证涂布厚薄均一，所述口溶膜涂布干燥后的厚度优选为0.13-0.18mm，进一步优选为0.15mm；切割尺寸优选为长度2-4cm、宽度2-3cm，进一步优选为长度3cm、宽度2.5cm。
23、与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：
24、(1)本专利技术经过系统的研究，首次开发了一种瑞美吉泮口溶膜剂，口感良好，溶出行为与口崩片相似，提高了患者的服药依从性；
25、(2)所述膜剂抗拉强度和断裂伸长率满足要求，膜剂力学性能良好，厚度均匀；
26、(3)所述膜剂处方制得的产品能快速崩解，15min溶出度均可以达到85％以上，与口崩片相当；
27、(4)所述膜剂处方中添加了着色剂，外观良好，便于识别；
28、(5)所述膜剂处方及制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗和预防偏头痛的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，按重量百分比计，包含以下组分：瑞美吉泮或其药学上可接受的盐20%-50%、高分子成膜材料30%-60%、增塑剂4%-15%、增溶剂2-15%、矫味剂2%-20%、着色剂0%-2%，上述六种组分的重量百分比之和为100%；
2.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述高分子成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素钠、黄原胶、卡拉胶和聚丙烯酸中的一种或几种；优选的高分子成膜材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯中的一种或几种；优选的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、吐温20、吐温80中的一种或几种；优选的增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口
6.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述着色剂选自靛蓝铝色淀、二氧化钛、黄氧化铁和红氧化铁中的一种；优选的着色剂为黄氧化铁或红氧化铁。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的瑞美吉泮口溶膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下主要步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的有机溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或两种，有机溶剂在水溶液中的体积百分比不高于75%。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中原料药与水或含有机溶剂的水溶液的质量比为(3.75~9.375):100。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）和（3）中的搅拌速度为200-600rpm，优选为300-500rpm，最佳为400rpm；
...【技术特征摘要】
1.一种治疗和预防偏头痛的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，按重量百分比计，包含以下组分：瑞美吉泮或其药学上可接受的盐20%-50%、高分子成膜材料30%-60%、增塑剂4%-15%、增溶剂2-15%、矫味剂2%-20%、着色剂0%-2%，上述六种组分的重量百分比之和为100%；
2.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述高分子成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素钠、黄原胶、卡拉胶和聚丙烯酸中的一种或几种；优选的高分子成膜材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯中的一种或几种；优选的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、吐温20、吐温80中的一种或几种；优选的增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种...
【专利技术属性】
技术研发人员：柯兴发，黄阳滨，黄丹，刘迎芳，彭新兵，丰收，艾丽娅·那哈孜，刘寒冰，
申请(专利权)人：湖北广济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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