作为TRPA1抑制剂的四唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供为短暂性受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1；TRPA1)的抑制剂的某些四唑衍生物，且因此适用于治疗可通过抑制TRPA1来治疗的疾病。本发明专利技术亦提供含有其的药物组合物及制备所述化合物的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TRPA1抑制剂的四唑衍生物


[0001]本专利技术提供为短暂性受体电位锚蛋白1(TRPA1)的抑制剂的某些四唑衍生物，且因此适用于治疗可通过抑制TRPA1来治疗的疾病。本专利技术亦提供含有其的药物组合物及制备所述化合物的方法。

技术介绍

[0002]短暂性受体电位信道(TRP信道)是一组主要位于众多哺乳动物细胞类型的质膜上的电压闸控离子信道。存在大约30个结构相关的TRP信道，其被分成以下类别：TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPN、TRPP及TRPV。短暂性受体电位阳离子通道子族A成员1(TRPA1)，也称为短暂性受体电位锚蛋白1，为TRPA基因子族的唯一成员。在结构上，TRPA信道的特征是有多个N端锚蛋白重复序列(人类TRPA1的N端处有约14个)，其产生针对锚蛋白的“A”的命名(Montell,2005)。
[0003]TRPA1高度表达于为皮肤及肺服务的背根神经节及结节神经节的感觉神经元的质膜中，以及小肠、结肠、胰脏、骨胳肌、心脏、脑部、膀胱及淋巴细胞中(https://www.proteinatlas.org/)，以及人类肺纤维母细胞中。
[0004]TRPA1最广为人知的为作为产生诸如疼痛、寒冷及瘙痒的体觉模态的环境刺激物的传感器。TRPA1为由多个反应性、亲电性刺激(例如异硫氰酸烯丙酯、反应性含氧物)，以及非反应性化合物(例如伊西林(icilin))激活，其涉及与哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)相关的咳嗽或病毒感染后咳嗽(post
‑<br/>viral cough)，或者慢性特发性咳嗽以及敏感患者的咳嗽(Song及Chang,2015；Grace及Belvisi,2011)。基于显示咳嗽诱发TGF
‑
β升高的研究(Xie等人,2009；Froese等人,2016；Tschumperlin等人,2003；Yamamoto等人,2002；Ahamed等人,2008)，TRPA1抑制剂适用于治疗由于咳嗽与肺脏损伤之间有联系而咳嗽非常普遍的IPF。TRPA1拮抗剂抑制由咳嗽诱因(诸如香烟烟雾提取物(CSE)氧化应激、炎症介质释放及抗氧化基因表达下调)触发的钙信号(Lin等人,2015；Wang等人,2019)。TRPA1拮抗剂在异位性皮肤炎(Oh等人,2013；Wilson等人,2013)、接触性皮炎(Liu等人,2013)、牛皮癣相关的瘙痒(Wilson等人,2013)及IL
‑
31相关的瘙痒(Cevikbas等人,2014)的研究中有效。人类TRPA1的功能获得与家族性阵发性疼痛综合征相关(Kremeyer等人,2010)。TRPA1拮抗剂在偏头痛相关的异常疼痛的行为模型中亦有效(Edelmayer等人,2012)。当与神经支配健康牙齿的三叉神经节中的TRPA1表达相比时，TRPA1在神经支配受损牙齿的三叉神经节中选择性增加(Haas等人,2011)。已知若干麻醉剂是TRPA1激动剂，包括异氟醚(Matta等人,2008)，其为TRPA1抑制剂提供了缓解术后疼痛的基本原理。TRPA1基因剔除小鼠及野生型小鼠经TRPA1拮抗剂治疗后显示出抗焦虑及抗抑郁样表型(de Moura等人,2014)。基于显示AMPK及TRPA1之间存在反向调节的机理联系的研究，预期TRPA1抑制剂将有益于治疗糖尿病神经病变(Hiyama等人,2018；Koivisto及Pertovaara,2013；Wang等人,2018)。与野生型小鼠相比，所展现的TRPA1基因剔除小鼠的心肌梗塞面积较小(Conklin等人,2019)。TRPA1基因剔除及药理学干预抑制小鼠中TNBS诱发的结肠炎(Engel等人,
2011)。在小鼠脑局部缺血模型中，TRPA1基因剔除及TRPA1拮抗剂减少髓鞘损伤(Hamilton等人,2016)。在痛风的单钠尿酸盐小鼠模型中，TRPA1基因剔除小鼠中的尿酸盐晶体及关节炎症减少(Moilanen等人,2015)。大鼠中TRPA1缺失改善大鼠急性痛风发作模型中的关节炎症及痛觉过敏(Trevisan等人,2014)。TRPA1的激活引起骨关节炎软骨细胞的发炎反应(Nummenmaaet等人,2016)。TRPA1抑制及基因缺失减少骨关节炎小鼠软骨细胞及鼠类软骨中的炎症介质(Nummenmaa等人,2016)。最后，TRPA1基因剔除小鼠在MIA诱发的膝关节肿胀模型中显现出对骨关节炎肢体负重的改善(Horvath等人,2016)。TRPA1在大鼠(Du等人,2007)及膀胱出口阻塞患者(Du等人,2008)的膀胱上皮中表达不同。TRPA1受体调节减轻脊髓损伤大鼠模型中的膀胱过动症(Andrade等人,2011)且鞘内施用TRPA1拮抗剂减轻排尿反射过度大鼠中的环磷酰胺诱发的膀胱炎(Chen等人,2016)。
[0005]因此，需要提供有效的TRPA1抑制剂。
[0006]各种结构类别的TRPA1抑制剂综述于S.Skerratt,Progress in Medicinal Chemistry,2017,第56卷,81
‑
115及D.Preti,G.Saponaro,A.Szallasi,Pharm.Pat.Anal.(2015)4(2),75
‑
94中。
[0007]WO2017/060488公开了作为TRPA1拮抗剂的化合物，其具有以下结构通式
[0008][0009]但未公开其中带有四唑基环的例子28及29的TRPA1活性。
[0010]L.Schenkel等人,J.Med.Chem.2016,59,2794
‑
2809公开了基于喹唑啉酮的TRPA1拮抗剂，其包括以下结构通式的化合物
[0011][0012]其中R为OH的化合物31被公开为在FLIPR分析中具有IC
50
为58nM的拮抗TRPA1活性且在人类肝脏微粒体中具有&lt;14μL/min/kg的固有清除率。
具体实施方式
[0013]本专利技术公开新颖四唑衍生物，其为短暂性受体电位锚蛋白1(TRPA1)的抑制剂，具有适当药理学及药物动力学特性，使得其能够用作治疗可通过抑制TRPA1来治疗的病状和/或疾病的药剂。
[0014]本专利技术化合物可提供若干优点，诸如增强的效能；高代谢和/或化学稳定性；高选择性、安全性及耐受性；增强的溶解性；增强的渗透性；所需的血浆蛋白结合；增强的生物可用性；适合的药物动力学概况；及形成稳定盐的可能性。
[0015]本专利技术化合物
[0016]本专利技术提供新颖四唑衍生物，其为TRPA1(分析A)的出人意料的强效抑制剂，其特征进一步在于
[0017]人类肝脏微粒体(分析B)中的稳定性得到改良
[0018]人类肝细胞(分析C)中的稳定性得到改良。
[0019]本专利技术化合物与WO2017/060488中的例子28及29在结构上的不同之处在于本专利技术化合物含有具有N
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式(I)的化合物其中A选自由苯基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基组成的组，其未经取代或经由卤素、C1‑4烷基、C1‑4氟烷基、C3‑4环烷基、C3‑4环氟烷基、O
‑
C1‑4烷基、O
‑
环丙基及NC
‑
组成的组R3的一个、两个或三个的成员取代；或A选自由以下组成的组：及R1选自由C1‑4烷基、C1‑4氟烷基、C3‑6环烷基、R4‑
(H2C)
m
‑
及R5‑
(H2C)
n
‑
组成的组；其中m为1或2；n为2；R4为C3‑6环烷基；R5为
‑
O
‑
C1‑4烷基或
‑
O
‑
C1‑4氟烷基；R2选自由H、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环氟烷基、HO
‑
C1‑4烷基
‑
、C1‑4氟烷基、R6‑
(H2C)
p
‑
、R7‑
(H2C)
q
‑
、R6‑
(H(R8)C)
p
‑
及R7‑
(H(R9)C)
q
‑
组成的组；其中p为1或2；q为2；R6选自由HO
‑
C1‑2烷基
‑
、C3‑6环烷基、C
‑
吗啉基、C
‑
咪唑基及C
‑
吡唑基组成的组；
其中该C
‑
吡唑基、C
‑
咪唑基及C
‑
吗啉基未经取代或经C1‑4烷基或C1‑4氟烷基取代；R7选自由C1‑4烷基
‑
O
‑
、C1‑4氟烷基
‑
O
‑
、C1‑4烷基
‑
S(O)2‑
、N
‑
吗啉基、N
‑
咪唑基及N
‑
吡唑基组成的组；其中该N
‑
吡唑基、N
‑
咪唑基、N
‑
吗啉基未经取代或经C1‑4烷基或C1‑4氟烷基取代；R8及R9为独立地选自H或C1‑4烷基。2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中A选自由苯基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基组成的组，其未经取代或经一或两个由Cl、F、Br、H3C、H3C
‑
O
‑
及NC
‑
组成的组R3的成员取代；或A为3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中A选自由以下组成的组：及其未经取代或经一或两个由Cl、F、Br、H3C、H3C
‑
O
‑
及NC
‑
组成的组R3的成员取代，或A为4.根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R1选自由C1‑4烷基、C3‑6环烷基、R4‑
(H2C)
m
‑
及R5‑
(H2C)
n
‑
组成的组；
其中m为1；n为2；R4为C3‑6环烷基；及R5为
‑
O
‑
C1‑4烷基。5.根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R1选自由C1‑4烷基、C3‑4环烷基、R4‑
(H2C)
m
‑
及R5‑
(H2C)
n
‑
组成的组；其中m为1；n为2；R4为C3‑4环烷基；及R5为
‑
O
‑
C1‑4烷基。6.根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其中R2选自由H、C1‑4烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：