呼吸道病症的治疗制造技术

本文提供了用于治疗呼吸道病症的化合物。本文提供了用于治疗呼吸道病症的化合物。本文提供了用于治疗呼吸道病症的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】呼吸道病症的治疗
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2020年3月25日提交的美国临时申请第62/994,617号的优先权和权益，所述美国临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。


[0003]本专利技术涉及用于治疗患有呼吸道疾病的个体的方法和组合物。

技术介绍

[0004]急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是最严重的急性肺损伤形式，并且其特征在于双侧肺部浸润和严重的低氧血症。炎症是疾病的关键驱动因素，所述疾病部分地由局部上皮细胞分泌细胞因子和其它炎性介体介导，从而触发嗜中性粒细胞、T细胞和活化的巨噬细胞募集到发炎的肺组织和肺泡空间中。Gonzales JN.《奥斯汀血管医学杂志(Austin J Vasc.Med.)》2015年6月4日；2(1)。ARDS可能是由多种损害引起的，包含病毒、细菌和寄生虫感染，包含SARS
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CoV
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2、SARS
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CoV、MERS
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CoV、流感病毒、偏肺病毒、水痘带状疱疹病毒、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、结核分枝杆菌和疟疾。Kyung
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Yil L.《国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci.)》2017,18,388；doi:10.3390/ijms18020388。ARDS也可能是由于吸入高浓度的烟雾或化学烟气、吸入呕吐物或几乎溺水经历引起的。许多患有ARDS的人将无法存活，而那些存活的人可能会对其肺部造成长期损害(例如，肺纤维化)。Alberts W.M.美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians).1983.84(3)第272
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4页。
[0005]氨基脲敏感型胺氧化酶(SSAO)，也称为VAP
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1/AOC3，广泛表达于包含肝脏、脂肪和肺在内的多种组织中，其中其作为一种胞外酶将伯胺(例如甲胺)分解成过氧化氢(H2O2)和醛类。另外，膜结合的SSAO作为粘附分子发挥作用，以促进白细胞从脉管系统结合和迁移到炎症部位。SSAO的表达在多种炎性疾病中升高，表明SSAO的抑制剂可能提供临床益处。在患有ARDS的患者中测量到SSAO表达显著升高。促炎细胞在肺组织和肺泡腔中的过度积累，尤其是嗜中性粒细胞，是ARDS免疫病理机制的驱动因素(Tsui P.T.《新发传染病(Emerging Infectious Diseases)》.2003.第9卷,第9期，Franks T.J.《人类病理学(Human Pathology)》.2003.第34卷,第8期,Liao M.(电子版先于印刷版)https://doi.org/10.1101/2020.02.23.20026690,Tian S.《胸部肿瘤学杂志(Journal of Thoracic Oncology)》(电子版先于印刷版)https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.02.010。
[0006]在急性肺病模型中，使用强效SSAO抑制剂BI
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1467335(以前称为PX
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4728A)进行治疗，可通过减少白细胞滚动和粘附来减少LPS诱导的嗜中性粒细胞肺迁移和细胞因子诱导的细胞迁移。Schilter,H.C.《呼吸系统研究(Respir.Res.)》2015,16,42。一种相关的SSAO抑制剂PXS
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4681A也减少了LPS和角叉菜胶诱导的小鼠肺部炎症模型中的白细胞转运和细胞因子产生。Foot,J.《药理学和实验治疗学期刊(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》2013347(2)365
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374。在这些研究中，PXS
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4681A的效果与抗炎糖皮质激素地塞米松(dexamethasone)的治疗效果相当。在慢性阻塞性肺病(COPD)和急性香烟烟雾诱导的肺病模型中，用BI
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1467335治疗可抑制炎性免疫细胞的气道浸润，减少肺纤维化并改善肺功能。Jarnicki,A.G.《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)》2016,173,3161
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3175。最后，在模拟哮喘应答的病毒恶化的模型中，BI
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1467335治疗减少了用屋尘螨(HDM)致敏并随后受到HDM和鼻病毒感染攻击的小鼠的炎性细胞浸润和气道高反应性。Schilter,H.C.《呼吸系统研究》2015,16,42。然而，BI
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1467335保留了针对MAO
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B的脱靶活性，这可能会给某些患者带来安全问题。
[0007]因此，需要使用SSAO抑制剂(如选择性SSAO抑制剂)而不是MAO
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A/B来改进呼吸道病症(如ARDS)的治疗。

技术实现思路

[0008]本文提供了用于治疗如ARDS等呼吸道病症的组合物和方法。
附图说明
[0009]图1A示出了相较于施用单剂量的安慰剂或1mg、3mg、6mg或10mg式5的化合物的健康志愿者的基线在给药后4小时和168小时的血浆SSAO活性。
[0010]图1B示出了相较于施用单剂量的安慰剂或1mg、3mg、6mg或10mg式5的化合物的健康志愿者的基线的SSAO活性的时间过程。
[0011]图1C示出了在健康志愿者中单剂量的安慰剂或1mg、3mg、6mg或10mg后式5的化合物水平的时间过程。
[0012]图1D示出了在健康志愿者中单剂量的安慰剂或1mg、3mg、6mg或10mg式5的化合物后血浆甲胺水平的时间过程。
[0013]图2A示出了在致死性流感攻击模型中，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦(oseltamivir)或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的体重变化。
[0014]图2B示出了在致死性流感攻击模型的第6天，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的肺病毒滴度。
[0015]图2C、图2D、图2E、图2F、图2G、图2H、图2I、图2J、图2K、图2L和图2M示出了在致死性流感攻击模型的第14天，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞因子水平。
[0016]图2N示出了在致死性流感攻击模型的第14天，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的BALF中的细胞浸润。
[0017]图2O示出了在致死性流感攻击模型的第14天，相对于健康对照和媒剂对照，用式5的化合物、奥司他韦或式5的化合物和奥司他韦的组合疗法给药作为预防或治疗的小鼠的肺组织病理学评分。
[0018]图2P示出了在致死性流感攻击模型的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗呼吸道疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的式5的化合物或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述呼吸道疾病是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述个体的肺部炎症被减轻。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体的嗜中性粒细胞水平降低。5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述个体患有由病原体引起的急性呼吸窘迫综合征。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述病原体是病毒或细菌。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述病原体选自由以下组成的组：SARS
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CoV
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2、SA...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：拓臻股份有限公司，
类型：发明
国别省市：