用于制备酪氨酸受体激酶抑制剂的方法技术

本公开涉及可用作TRK抑制剂的吡唑并[1,5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备酪氨酸受体激酶抑制剂的方法

技术介绍

[0001]生长因子是促进许多细胞系统生长、发育和稳态的重要信号传导分子。神经营养因子是负责中枢和外周神经元生长、成熟和死亡的生长因子。神经营养因子活化称为原肌球蛋白样受体的细胞表面受体，进而调控称为原肌球蛋白受体激酶(TRK)的细胞内激酶。TRK受体家族包括TRKA、TRKB和TRKC，并且分别充当生长因子NGF、BDNF和NT3的高亲和力细胞表面受体。这些受体的抑制可能导致调控细胞生长和增殖的细胞内信号传导级联、调控信号传导的细胞之间的细胞通讯、反馈机制和稳态的调节或抑制。这些生长因子与神经元和非神经元细胞的生长和增殖有关。
[0002]TRK抑制剂有潜力用于治疗或预防各种疾病，包括炎性疾病、感染、自身免疫性病症、中风、缺血、心脏病症、神经性病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌症过度增殖性病症、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、癌(carcinoma)、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、牛皮癣、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、慢性疼痛、神经性疼痛和其他病症。尽管TRK抑制剂具有广泛的治疗性用途，但制备这些适于放大到大规模制造工艺的化合物的方法仍然难以实现。因此，仍然需要可用作制备TRK抑制剂的中间体的化合物、制备这些中间化合物的方法以及制备TRK抑制剂的方法。本专利技术满足了这些需求和其他需求。

技术实现思路

[0003]根据本专利技术的一个或多个目的，如本文所体现和广泛描述的，在一些实施方案中，本专利技术涉及可用作TRK抑制剂的吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶化合物和可用于制备吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶化合物的化合物及其制备和使用方法。
[0004]因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于制备具有由式(XXV)表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[0005][0006]所述方法包括将具有由式(XXVI)表示的结构的化合物：
[0007][0008]与具有由下式表示的结构的化合物偶联：
[0009][0010]由此替换X1，并且其中X1是离去基团。
[0011]在一些实施方案中，本公开提供了用于制备具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[0012][0013]所述方法包括：(a)通过以下方式制备具有以下结构的腈：
[0014][0015]使具有以下结构的杂芳基：
[0016][0017]与具有由式(XXIV)表示的结构的卤代乙腈反应：
[0018][0019](b)通过使腈与甲脒缩醛反应来制备具有以下结构的丙烯腈：
[0020][0021](c)通过使丙烯腈与肼反应来制备具有以下结构的胺：
[0022][0023](d)通过以下方式制备具有以下结构的酰胺：
[0024][0025]使胺与具有以下结构的尿嘧啶反应：
[0026][0027](e)通过使酰胺与卤化剂反应来制备具有由式(XXVI)表示的结构的化合物：
[0028][0029]以及(f)通过将式(XXVI)的化合物与具有以下结构的化合物偶联来制备式(XXV)的化合物：
[0030][0031]其中X1是离去基团；并且其中X2是卤素。
[0032]在一些实施方案中，本公开提供了用于制备具有由式(XV)表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[0033][0034]所述方法包括将式(XVI)的化合物：
[0035][0036]与式(XVII)的化合物偶联：
[0037][0038]由此替换X1；其中X1是离去基团；其中R
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选自氢、卤素、
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CN、C1
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C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
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C6氰基烷基、
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OR
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、
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C(O)R
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、
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S(O)R
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、
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(C1
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、
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(C1
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C6烷基)C(O)R
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(C1
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C6烷基)S(O)R
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(C1
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C(O)R
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NR
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R
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C6烷基)NR
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(C1
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C6烷基)P(O)R
22a
R
22b
和Cy1；其中R
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、R
21
、R
22a
和R
22b
中的每一个，当存在时，独立地选自氢、C1
‑
C4烷基和C1
‑
C4卤代烷基；其中Cy1，当存在时，选自C3
‑
C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6
‑
C10芳基和5至10元杂芳基，并且被独立地选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、
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CN、
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NH2、
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OH、
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NO2、C1
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C4烷基、C2
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C4烯基、C1
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C4卤代烷基、C1
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C4氰基烷基、C1
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C4羟烷基、C1
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C4卤代烷氧基、C1
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C4烷氧基、C1
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C4烷基氨基、(C1
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C4)(C1
‑
C4)二烷基氨基和C1
‑
C4氨基烷基；并且其中Ar2是C6
‑
C10芳基或5至6元杂芳基，并且被独立地选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1
‑
C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
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C6烷氧基和C1
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C6卤代烷氧基。
[0039]在一些实施方案中，本公开提供了用于制备具有由式(XV)表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[0040]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备具有由式(XXV)表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：所述方法包括将具有由式(XXVI)表示的结构的化合物：与具有由下式表示的结构的化合物偶联：并且由此替换X1，其中X1是离去基团。2.如权利要求1所述的方法，其中X1是卤素。3.如权利要求1所述的方法，其中所述偶联反应在碱的存在下进行。4.如权利要求3所述的方法，其中所述碱是胺碱。5.如权利要求4所述的方法，其中所述胺碱是三烷基胺或吡啶。6.如权利要求1所述的方法，其中所述偶联反应在升高的温度下进行，其中所述温度在约70℃至约110℃的范围内。7.一种化合物，其通过如权利要求1所述的方法制备。8.一种用于制备具有由式(XV)表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法：所述方法包括将式(XVI)的化合物：
与式(XVII)的化合物偶联：由此替换X1；其中X1是离去基团；其中R
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选自氢、卤素、
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CN、C1
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C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
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C6氰基烷基、
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C6烷基)OR
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C6烷基)P(O)R
22a
R
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和Cy1；其中R
20
、R
21
、R
22a
和R
22b
中的每一个，当存在时，独立地选自氢、C1
‑
C4烷基和C1
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C4卤代烷基；其中Cy1，当存在时，选自C3
‑
C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6
‑
C10芳基和5至10元杂芳基，并且被独立地选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、
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CN、
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NH2、
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OH、
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NO2、C1
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C4烷基、C2
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C4烯基、C1
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C4卤代烷基、C1
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C4氰基烷基、C1
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C4羟烷基、C1
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C4卤代烷氧基、C1
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C4烷氧基、C1
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C4烷基氨基、(C1
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C4)(C1
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C4)二烷基氨基和C1
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C4氨基烷基；并且其中Ar2是C6
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C10芳基或5至6元杂芳基，并且被独立地选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1
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C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
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C6烷氧基和C1
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C6卤代烷氧基。9.如权利要求8所述的方法，其中R
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是
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CF3。10.如权利要求8所述的方法，其中Ar2是具有2个卤素基团的苯基。11.如权利要求8所述的方法，其中所述式(XV)的化合物具有由下式表示的结构：12.如权利要求8所述的方法，其中所述式(XV)的化合物为：
13.一种化合物，其具有由式(XVI)表示的结构：其中X1是离去基团；其中R
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选自氢、卤素、
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CN、C1
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C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
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C6氰基烷基、
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OR
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C6烷基)P(O)R
22a
R
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和Cy1；其中R
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、R
21
、R
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和R
22b
中的每一个，当存在时，独立地选自氢、C1
‑
C4烷基和C1
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C4卤代烷基；并且其中Cy1，当存在时，选自C3
‑
C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6
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C10芳基和5至10元杂芳基，并且被独立地选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、
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CN、
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NH2、
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OH、
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NO2、C1
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C4烷基、C2
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C4烯基、C1
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C4卤代烷基、C1
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C4氰基烷基、C1
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C4羟烷基、C1
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C4卤代烷氧基、C1
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C4烷氧基、C1
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C4烷基氨基、(C1
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C4)(C1
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C4)二烷基氨基和C1
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C4氨基烷基，或其药学上可接受的盐。14.如权利要求13所述的化合物，其中所述式(XVI)的化合物具有以下结构：15.一种用于制备具有由式(XVI)表示的结构的化合物或其盐的方法：所述方法包括使具有由式(XVIII)表示的结构的酰胺：
与活化剂接触，其中X1是离去基团；其中R
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选自氢、卤素、
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CN、C1
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C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
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C6氰基烷基、
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OR
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C(O)R
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S(O)2R
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(C1
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C6烷基)OR
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C6烷基)SR
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C6烷基)C(O)R
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【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：派拉米德生物科学公司，
类型：发明
国别省市：