用于癌症治疗的贝伐非尼制造技术

本发明专利技术提供了用于使用贝伐非尼以治疗癌症的方法，所述癌症具有选自以下项的至少一种突变：BRAF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的贝伐非尼
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月26日提交的美国临时专利申请序列号63/030,171的优先权权益，该美国临时专利申请全文并入本文。


[0003]本公开的领域总体上涉及癌症治疗。

技术介绍

[0004]RAS基因为人类癌症中最常发生突变的致癌基因。在RAS同工型中，KRAS最常发生突变(86％)，其次为NRAS(11％)，其主要在皮肤黑色素瘤中发生突变(28％)。参见：Cox AD，Fesik SW，Kimmelman AC等人，“Drugging the undruggable RAS：Mission possible？”，Nat Rev Drug Discov13：828
‑
51，2014；Hilmi Kodaz，Osman Kostek，Muhammet Bekir Hacioglu等人，“Frequency of RAS Mutations(KRAS，NRAS，HRAS)in Human Solid Cancer”，EJMO 1：1
‑
7，2017；以及Cancer Genome Atlas N，“Genomic Classification of Cutaneous Melanoma”，Cell 161：1681
‑
96，2015。RAS突变型驱动的癌症的临床前模型已经证明了KRAS和NRAS在肿瘤起始和维持中的作用。然而，迄今为止，通过靶向其下游效应子途径(诸如抑制PI3K和MEK)来治疗RAS突变型肿瘤的临床成功是有限的。
[0005]RAF激酶家族(由三种亚型(A
‑
RAF、B
‑
RAF、C
‑
RAF)组成)为RAS下游MAPK信号传导途径的关键组分。已经在各种癌症(包括恶性黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌和肺癌)中识别出RAF基因的突变，特别是在密码子V600处的BRAF。参见Davies H，Bignell GR，Cox C等人，“Mutations of the BRAF gene in human cancer”，Nature 417：949
‑
54，200。BRAF V600突变使BRAF能够作为单体以发出信号，从而组成性地激活下游MAPK信号传导途径。
[0006]BRAF单体抑制剂(诸如维罗非尼、达拉非尼和康奈非尼)的发现已经导致患有BRAF
V600
突变型肿瘤的患者的治疗取得了显著进展；然而，由于主要集中在BRAF二聚化上的各种耐药机制(包括BRAF扩增、BRAF剪接变体和RAS突变)以及对BRAF V600单体疗法的耐药性，因此治疗反应的持久性受限。参见Sullivan RJ，Flaherty KT，“Resistance to BRAF
‑
targeted therapy in melanoma”Eur J Cancer 49：1297
‑
304，2013。此外，这些BRAF
V600
抑制剂还被示出反常地激活BRAF野生型和KRAS突变型细胞系中的MAPK信号传导途径，从而导致以RAS依赖性方式使BRAF和CRAF的二聚化并且激活MEK和ERK信号传导。参见：Heidorn SJ，Milagre C，Whittaker S等人，“Kinase
‑
dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF”，Cell 140：209
‑
21，2010；和Blasco RB，Francoz S，Santamaria D等人，“c
‑
Raf，but not B
‑
Raf，is essential for development of K
‑
Ras oncogene
‑
driven non
‑
small cell lung carcinoma”，Cancer Cell 19：652
‑
63，2011。有问题的是，接受BRAF
V600
疗法的患者中有5％至20％会发展为鳞状细胞癌(SCC)，这可能是通过MAPK途径的反常激活来进行驱动的。
[0007]随着若干免疫治疗剂的批准，用于晚期黑色素瘤的治疗选项已经得到显著改善，
该免疫治疗剂可以用作单一疗法(例如派姆单抗或纳武单抗)或组合使用(例如伊匹木单抗加纳武单抗)(Raedler 2015；Ribas等人，2015；Robert等人，2019)。基于来自多个III期试验的数据(Seth等人，2020)，这些疗法为晚期疾病环境中用于BRAF WT黑色素瘤(包括NRAS突变型黑色素瘤)的推荐初始治疗。然而，对单独或组合使用抗PD
‑
1剂后的进展没有明确的护理标准，并且患者通常用进一步的免疫疗法或化学疗法来进行治疗。
[0008]NRAS突变阳性黑色素瘤具有29％的患病率，并且为BRAF WT黑色素瘤的一个子集。针对患有携带NRAS突变的黑色素瘤的患者，目前不存在特异性靶向疗法。因此，该患者群体具有如上所述的有限治疗选项，并且在抗PD
‑
1治疗期间或之后的进展后存在高度未满足的需求。
[0009]因此，需要改善对于具有KRAS、NRAS和RAF突变的癌症的治疗。
[0010]简要说明
[0011]在一些方面，本公开涉及用于治疗人类受试者中的癌症的方法，该方法包括向人类受试者施用有效量的贝伐非尼，其中癌症具有选自以下项的至少一种突变：BRAF
V600E
突变、BRAF
G468R
突变、BRAF
V599E
突变、KRAS
G12V
突变、KRAS
G12D
突变、KRAS
G12C
突变、KRAS
G12R
突变、KRAS
G13D
突变、KRAS
Q61H
突变、NRAS
G12D
突变、NRAS
Q61K
突变、NRAS
Q61R
突变、NRAS
Q61L
突变、NRAS
G13D
突变和NRAS
G12C
突变。
[0012]在一些其他方面，本公开涉及用于治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的贝伐非尼，其中癌症为携带KRAS
G12V
突变的肉瘤、携带BRAF
V600E
突变的肾母细胞瘤、携带NRAS
G12D
突变的黑色素瘤、携带NRAS
G12C
突变的黑色素瘤、携带BRAF
V600E
突变的GIST、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的贝伐非尼，其中所述癌症具有选自以下项的至少一种突变：BRAF突变、KRAS突变和NRAS突变。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症具有选自以下项的至少一种突变：BRAF
V600E
突变、BRAF
G468R
突变、BRAF
V599E
突变、KRAS
G12V
突变、KRAS
G12D
突变、KRAS
G12C
突变、KRAS
G12R
突变、KRAS
G13D
突变、KRAS
Q61H
突变、NRAS
G12D
突变、NRAS
G13D
突变、NRAS
Q61K
突变、NRAS
Q61L
突变、NRAS
Q61R
突变、NRAS
G12C
突变、NRAS
Q61L
突变和NRAS
G13D
突变。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述癌症包括黑色素瘤、肾母细胞瘤、GIST、CRC、肉瘤、胆囊癌、膀胱癌、甲状腺癌以及它们的任意组合。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症选自包括以下项的组：携带KRAS
G12V
突变的肉瘤、携带BRAF
V600E
突变的肾母细胞瘤、携带NRAS
G12D
突变的黑色素瘤、携带NRAS
Q61K
突变的黑色素瘤、携带NRAS
Q61R
突变的黑色素瘤、携带NRAS
G12C
突变的黑色素瘤、携带BRAF
V600E
突变的黑色素瘤、携带BRAF
V600E
突变的GIST、携带KRAS
G12D
突变的胆囊癌、携带BRAF
V600E
突变的CRC、携带KRAS
G12C
突变的CRC、携带KRAS
G13D
突变的CRC、携带KRAS
Q61H
突变的CRC、携带KRAS
G12D
突变的CRC、携带KRAS
G12D
突变的膀胱癌、携带KRAS
G12V
突变的膀胱癌、携带BRAF
V600E
突变的甲状腺癌、携带BRAF
G468R
突变的甲状腺癌、携带KRAS
G12R
突变的甲状腺癌以及它们的任意组合。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌症为携带KRAS
G12V
突变的肉瘤、携带BRAF
V600E
突变的肾母细胞瘤、携带NRAS
G12D
突变的黑色素瘤、携带NRAS
G12C
突变的黑色素瘤、携带BRAF
V600E
突变的GIST、携带KRAS
G12D
突变的胆囊癌、携带KRAS
G12C
突变的CRC、携带KRAS
Q61H
突变的CRC、携带KRAS
G12D
突变的CRC、携带KRAS
G13D
突变的CRC、携带KRAS
G12D
突变的膀胱癌、携带KRAS
G12V
突变的膀胱癌以及它们的组合中的任一者。6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症选自包括以下项的组：携带KRAS
G12V
突变的肉瘤、携带NRAS
G12D
突变的黑色素瘤、携带NRAS
Q61K
突变的黑色素瘤、携带NRAS
Q6...

【专利技术属性】
技术研发人员：金太源，洪允喜，盧映树，M，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：