抑制突变型EGFR的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术为抑制突变型EGFR的化合物及其应用，涉及碟啶酮系列及其或其药学上可接受的盐、前药作为EGFR非经典突变抑制剂的应用。具体而言，本发明专利技术涉及式I所示系列化合物、含有式I系列化合物的药物组合物在制备治疗含有EGFR 20insX突变、EGFR G719X突变、ERBB2突变的疾病的药物中的用途：的药物中的用途：的药物中的用途：

【技术实现步骤摘要】
抑制突变型EGFR的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及蝶啶酮衍生物作为突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,EGFR)，特别是非经典突变EGFR的抑制剂的应用。

技术介绍

[0002]随着EGFR一、二和三代抑制剂上市，给EGFR经典型敏感突变和T790M耐药突变非小细胞肺癌患者带来福音，但是并非所有EGFR突变患者都能获益。其中EGFR 20外显子插入突变(EGFR 20ins)的NSCLC对大部分EGFR抑制剂靶向治疗效果差或无效，这些突变常常归为非经典突变。这些非经典突变主要包括18
‑
21外显子的插入突变和点突变，ERBB2 的点突变和插入突变。
[0003]因此，研究开发靶向非经典突变EGFR抑制剂的药物具有重大的临床意义和应用前景。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供非经典突变EGFR的抑制剂以及包含上述抑制剂的药物组合物。
[0005]在第一方面，本专利技术提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制突变型 EGFR的药物或治疗或预防突变型EGFR介导的疾病的药物中的用途：
[0006][0007]在具体的实施方式中，所述突变型EGFR包括至少一种以下突变：EGFR 18
‑
21外显子点突变和插入突变，ERBB2的点突变和插入突变。
[0008]在具体的实施方式中，所述突变型EGFR含有：
[0009]18外显子G719X、E709X、K716A、K728A点突变与密码子709处缺失突变；
[0010]19号外显子插入突变I744
‑
K745insKIPVAI、K745
‑
E746insIPVAIK、 K745
‑
E746insVPVAIK、K745
‑
E746insTPVAIK和点突变D761Y；
[0011]20号外显子插入突变与点突变包括：A763
‑
Y764insFQEA、A763
‑
Y764insFHEA、 V769
‑
D770insASV、V769
‑
D770insDNP、D770
‑
N771insNPG、D770
‑
N771insNPH、D770
‑
N771insSVD、D770
‑
N771insASVDN、D770
‑
N771insG、N771
‑
P772insSVDNP、N771
‑
H773dupNPH、P772
‑
H773insPNP、P772
‑
H773insPR、H773
‑
V774insH、 A763
‑
Y764insFQEA、H773
‑
V774insPH、H773
‑
V774insNPH、N771
‑
P772insH、H771
‑
P772insN、 H773
‑
V774insAH、D770delinsGY、V774
‑
C775insHV等以及20号外显子点突变S768I；
[0012]21号外显子点突变L861Q；
[0013]ERBB2的点突变V777L、D769Y、R896C、P1170A和插入突变V777
‑
G778insCG、 P780
‑
Y781insGSP等。
[0014]在具体的实施方式中，所述突变型EGFR含有至少一种以下的突变：G719X(X表示A、 S、C、D)、D761Y、A763
‑
Y764insFQEA、A763
‑
Y764insFHEA、V769
‑
D770insASV、 D770
‑
N771insSVD、D770
‑
N771insASVDN、D770
‑
N771insG、N771
‑
P772insSVDNP、 N771
‑
H773dupNPH、P772
‑
H773insPNP、P772
‑
H773insPR、H773
‑
V774insH、 A763
‑
Y764insFQEA、H773
‑
V774insPH、H773
‑
V774insNPH、N771
‑
P772insH、H771
‑
P772insN、 H773
‑
V774insAH、D770delinsGY、V774
‑
C775insHV、L861Q、V777
‑
G778insCG、V777L、 D769Y等。
[0015]在具体的实施方式中，所述突变型EGFR含有至少一种以下突变：A763_Y764insFHEA、 A763
‑
Y764insFQEA、d747
‑
749/A750P D761Y、D770
‑
N771insNPG、 D770
‑
N771insNPG/T790M、D770GY、G719C、G719D、G719S、L861Q以及ERBB的 V777
‑
G778insCG、V777L、D769Y等。
[0016]在具体的实施方式中，所述疾病为癌症。
[0017]在具体的实施方式中，所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、神经胶质细胞瘤、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、结肠癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、胃癌或多发性骨髓癌。
[0018]在第二方面，本专利技术提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制突变型EGFR 或治疗或预防突变型EGFR介导的疾病，
[0019][0020]在优选的实施方式中，所述突变型EGFR包括至少一种以下突变：EGFR 18
‑
21外显子点突变和插入突变，ERBB2的点突变和插入突变。
[0021]在优选的实施方式中，所述突变型EGFR含有：
[0022]18外显子G719X、E709X、K716A、K728A点突变与密码子709处缺失突变；
[0023]19号外显子插入突变I744
‑
K745insKIPVAI、K745
‑
E746insIPVAIK、K745
‑
E746insVPVAIK、K745
‑
E746insT本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制突变型EGFR的药物或治疗或预防突变型EGFR介导的疾病的药物中的用途：2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述突变型EGFR包括至少一种以下突变：EGFR 18
‑
21外显子点突变和插入突变，ERBB2的点突变和插入突变。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述突变型EGFR含有：18外显子G719X、E709X、K716A、K728A点突变与密码子709处缺失突变；19号外显子插入突变I744
‑
K745insKIPVAI、K745
‑
E746insIPVAIK、K745
‑
E746insVPVAIK、K745
‑
E746insTPVAIK和点突变D761Y；20号外显子插入突变与点突变包括：A763
‑
Y764insFQEA、A763
‑
Y764insFHEA、V769
‑
D770insASV、V769
‑
D770insDNP、D770
‑
N771insNPG、D770
‑
N771insNPH、D770
‑
N771insSVD、D770
‑
N771insASVDN、D770
‑
N771insG、N771
‑
P772insSVDNP、N771
‑
H773dupNPH、P772
‑
H773insPNP、P772
‑
H773insPR、H773
‑
V774insH、A763
‑
Y764insFQEA、H773
‑
V774insPH、H773
‑
V774insNPH、N771
‑
P772insH、H771
‑
P772insN、H773
‑
V774insAH、D770delinsGY、V774
‑
C775insHV等以及20号外显子点突变S768I；21号外显子点突变L861Q；ERBB2的点突变V777L、D769Y、R896C、P1170A和插入突变V777
‑
G778insCG、P780
‑
Y781insGSP等。4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述突...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，赵振江，刁妍妍，陈卓，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：