用于治疗病毒感染的化合物制造技术

本发明专利技术包括ATR抑制剂，其用于单独或与一种或多种另外的治疗剂组合地治疗病毒感染，包括诸如COVID

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗病毒感染的化合物


[0001]本专利技术提供共济失调毛细血管扩张(ataxia telangiectasia)和Rad3
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相关蛋白(ATR)抑制剂在治疗病毒感染，包括诸如COVID
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19的SARS
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CoV感染中的用途。

技术介绍

[0002]ATR激酶参与对某种形式的DNA损伤(例如双链断裂和复制压力)的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM (“共济失调毛细血管扩张突变”)激酶和许多其他蛋白一起作用，来调节对双链DNA断裂和复制压力的细胞应答，通常被称为DNA损伤应答("DDR")。DDR通过激活细胞周期检查点刺激DNA修复，促进存活并停滞细胞周期进展，这为修复提供了时间。在没有DDR的情况下，细胞对DNA损伤敏感得多，并且容易因由诸如DNA复制的内源性细胞过程或癌症疗法中通常使用的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害而死亡。
[0003]ATR在各种癌症细胞类型中上调，并在DNA修复、细胞周期进展和生存中起关键作用。它由DNA复制相关压力期间引起的DNA损伤激活。共济失调毛细血管扩张和rad3
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相关(ATR)激酶的抑制剂阻止ATR
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检查点激酶1 (Chk1)信号传导通路中ATR
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介导的信号传导。这阻止了DNA损伤检查点激活，破坏DNA损伤修复并诱导肿瘤细胞凋亡。ATR抑制剂处于对各种实体肿瘤例如小细胞癌、尿道上皮癌和卵巢癌的临床开发中。
[0004]冠状病毒冠状病毒(CoV)为套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)中正义单链RNA (ssRNA)病毒。存在四种冠状病毒亚型，即α、β、γ和δ，其中α冠状病毒(Alphacoronavirus)和β冠状病毒(Betacoronavirus)主要感染哺乳动物，包括人类。在过去二十年中，已出现三种从非人类哺乳动物宿主跳出来感染人类的重要新型冠状病毒：出现于2002年的严重急性呼吸综合征(SARS
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CoV
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1)，出现于2012年的中东呼吸综合征(MERS
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CoV)和出现于2019年末的COVID
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19 (SARS
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CoV
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2)。到2020年6月中，已知超过七百八十万人已感染，以及超过432,000人已死亡。这两个数字都很可能代表了对该疾病所造成的破坏的显著低估。
[0005]COVID
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19SARS
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CoV
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2与SARS
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CoV
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1非常相似，SARS
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CoV
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1为2002年3月的SARS流行病的病原体(Fung等人，Annu. Rev. Microbiol. 2019. 73:529
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57)。在大约15%的感染SARS
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CoV
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2的患者中报道了重度疾病，所述患者中三分之一进展为危重疾病(例如呼吸衰竭、休克或多器官功能障碍(Siddiqi等人；J. Heart和Lung Trans. (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012；Zhou等人，Lancet 2020; 395: 1054
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62. https://doi.org/10.1016/S0140
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6736(20)30566
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3)。充分理解由SARS
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CoV
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2引发的病毒发病原因和免疫应答的机制对合理设计抗病毒治疗和支持性护理之外的治疗干预将为极其重要的。关于COVID
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19影响患病者健康的各种方式，仍有许多正在被发现。
[0006]严重急性呼吸综合征(SARS)
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冠状病毒
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2 (CoV
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2)是2019年冠状病毒疾病(COVID
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19)的病原体，截止2020年6月已引起影响全球近八百万人的大流行，病例死亡率为
2
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4%。该病毒具有高传播率，可能与高早期病毒载量和缺乏预存免疫相关(He等人，Nat Med 2020 https://doi.org/10.1038/s41591
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020
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0869
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5)。它引起重度疾病，尤其是在老年人和有共病的个体中。COVID
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19的全球负担是巨大的，并且治疗方法对解决该疾病越来越必要。凭直觉得到的抗病毒方法，包括为包膜RNA病毒如HIV
‑
1 (洛匹那韦+利托那韦)和埃博拉病毒(瑞德西韦)开发的那些，已作为研究性药物实施测试(Grein等人，NEJM 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016；Cao等人，NEJM 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282)。但鉴于许多患重度疾病的患者出现免疫病理，也正考虑宿主导向的免疫调节方法，以分阶段方法或与抗病毒剂同时使用(Metha等人，The Lancet 2020; 395(10229) DOI: https://doi.org/10.1016/S0140
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6736(20)30628
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0；Stebbing等人，Lancet Infect Dis 2020. https://doi.org/10.1016/S1473
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3099(20)30132
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8)。
[0007]尽管正考虑将许多疗法用于治疗COVID
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19，但目前还没有获准来治疗该疾病的药物，并且没有可用的疫苗。迄今为止，治疗一般只由症状管理、氧气疗法以及为呼吸衰竭的患者进行机械通气的可用临床主要支持组成。因此，迫切需要新型疗法来处理SARS
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CoV
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2感染周期不同阶段(Siddiqi等人)。
[0008]人类巨细胞病毒(cytomegalovirus) (HCMV) 人类巨细胞病毒(HCMV) (也是人类β疱疹病毒(betaherpesvirus) 5 (HHV
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5)、巨细胞病毒(ZMV)、巨细胞病毒(CMV))为包膜双链DNA病毒(dsDNA)，属于疱疹病毒科(Herpesviridae)巨细胞病毒属，并且分布于全世界。传播经由唾液、尿液、精液分泌物和在输血期间发生。
[0009]人类巨细胞病毒(HCMV)为出生缺陷和免疫抑制的个体机会性感染的主要原因，以及某些癌症可能的辅因子，免疫抑制疗法下的器官移植患者处于病毒感染的高风险下；潜伏病毒的激活以及供体或社区获得的原发性感染可引起严本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在对其有需要的受试者中治疗冠状病毒感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的ATR抑制剂或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的方法，其中所述冠状病毒引起SARS或MERS感染。3.权利要求1或2的方法，其中所述冠状病毒引起SARS
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CoV
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1或SARS
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CoV
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2或MERS
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CoV感染。4.权利要求1
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3中任一项的方法，其中所述冠状病毒为SARS
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CoV
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2。5.权利要求1
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4中任一项的方法，其中所述ATR抑制剂选自：和或其药学上可接受的盐。6.权利要求1
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5中任一项的方法，其中施用所述ATR抑制剂导致所述受试者中所述病毒的载量减少。7.权利要求1
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5中任一项的方法，其中所述ATR抑制剂减少或抑制在经感染的细胞中所述病毒诱导的DNA损伤应答激活。8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述ATR抑制剂在COVID
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19肺炎进展前施用。9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者患有轻度至中度SARS
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CoV
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2感染。10.以上权利要求中任一项的方法，其中所述受试者先前已接种SARS
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CoV
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2疫苗并进展疫苗相关的感染恶化，例如抗体依赖性增强或相关抗体介导的疫苗/抗体相关的恶化的机制。11.权利要求1
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10中任一项的方法，其中所述受试者在开始所述治疗时为无症状的。12.权利要求1
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10的方法，其中已经已知所述受试者与已被诊断有SARS
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CoV
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2感染的患者接触。13.权利要求1
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10中任一项的方法，其中所述受试者在被正式诊断有SARS
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CoV
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2感染之前开始施用所述ATR抑制剂。14.权利要求1
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10中任一项的方法，其中施用所述ATR抑制剂导致一种或多种临床益处。15.权利要求14的方法，其中所述一种或多种临床益处选自：缩短感染的持续期间、减少住院的可能性、减少死亡的可能性、减少送入ICU的可能性、减少被置于机械通气的可能性、减少将需要补充氧气的可能性和/或减少住院时长。16.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者正经历门诊治疗。17.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包含施用一种或多种另外的治疗剂。18.权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗炎剂、抗生素、抗凝剂、抗寄生虫剂、抗血小板剂和双重抗血小板疗法、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧
张素II受体阻滞剂、β
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阻滞剂、他汀类和其他联合降胆固醇剂、特异性细胞因子抑制剂、补体抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：U，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：