抑制突变型EGFR的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及碟啶酮系列及其或其药学上可接受的盐、前药作为EGFR非经典突变抑制剂的应用。具体而言，本发明专利技术涉及式I所示系列化合物、含有式I系列化合物的药物组合物在制备治疗含有EGFR 20insX突变、EGFR G719X突变、ERBB2突变的疾病的药物中的用途：变的疾病的药物中的用途：变的疾病的药物中的用途：

【技术实现步骤摘要】
抑制突变型EGFR的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及蝶啶酮衍生物作为突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,EGFR)，特别是非经典突变EGFR的抑制剂的应用。

技术介绍

[0002]随着EGFR一、二和三代抑制剂上市，给EGFR经典型敏感突变和T790M耐药突变非小细胞肺癌患者带来福音，但是并非所有EGFR突变患者都能获益。其中EGFR 20外显子插入突变(EGFR 20ins)的NSCLC对大部分EGFR抑制剂靶向治疗效果差或无效，这些突变常常归为非经典突变。这些非经典突变主要包括18
‑
21外显子的插入突变和点突变，ERBB2的点突变和插入突变。
[0003]因此，研究开发靶向非经典突变EGFR抑制剂的药物具有重大的临床意义和应用前景。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供非经典突变EGFR的抑制剂以及包含上述抑制剂的药物组合物。
[0005]在第一方面，本专利技术提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制突变型EGFR的药物或治疗或预防突变型EGFR介导的疾病的药物中的用途：
[0006][0007]B选自下组：任选取代的(C3‑
C8)环烷基、(C3‑
C8)杂环基、(C6‑
C
10
)芳基或(C5‑
C
10
)芳杂环基；/>[0008]R2选自：氢、卤素、任选取代的C1‑
C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1‑
C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N
‑
烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吡啶基；
[0009]R3选自：氢、任选取代的C1‑
C
10
烷基、C2‑
C6链烯基、C2‑
C6炔基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的C1‑
C
10
烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基、任选取代的芳杂环基、
‑
O
‑
(CH)
z
‑
O
‑
C1‑
C3烷基；z为1
‑
3的整数，优选1；
[0010]R4选自：氢、任选取代的C1‑
C6烷基、硝基、氨基、卤素、任选取代的C1‑
C6烷氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的酰基；
[0011]m独立为0
‑
7，优选1
‑
7，更优选1
‑
3的整数；
[0012]n独立为0
‑
7，优选1
‑
7，更优选1
‑
3的整数。
[0013]在具体的实施方式中，B选自：
[0014][0015]R4选自：
[0016][0017][0018]在具体的实施方式中，R2选自：氢、卤素、任选取代的C1‑
C6烷氧基、任选取代的吡咯烷基、
‑
NR
a
R
b
、氨基甲酰基、任选取代的酰氨基、
‑
(CH2)
o
‑
任选取代的N
‑
烷基哌嗪基、任选取
代的吗啉基、任选取代的哌啶基、o为0
‑
2的整数，R
a
和R
b
各自独立选自任选取代的C1‑
C3烷基；
[0019]R3选自：氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C3‑
C8环烷基；
[0020]B选自苯环或含氮五元环；
[0021]R4选自：任选取代的酰氨基、任选取代的酰基。
[0022]在具体的实施方式中，本专利技术提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制突变型EGFR的药物或治疗或预防突变型EGFR介导的疾病的药物中的用途：
[0023][0024][0025][0026][0027][0028][0029][0030][0031][0032]在具体的实施方式中，B是任选取代的苯基；
[0033]R2选自：氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6烷氧基、任选取代的N
‑
C1‑
C3烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、
‑
NR
a
R
b
；R
a
和R
b
各自独立选自C1‑
C3烷基或氨基取代的C1‑
C3烷基；
[0034]R3选自：氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的芳基(优选任选取代的苯基；更优选卤素或C1‑
C6烷氧基取代的苯基)；
[0035]R4选自：氢、任选取代的酰氨基；
[0036]m独立为1
‑
3的整数；
[0037]n独立为1
‑
3的整数。
[0038]在具体的实施方式中，本专利技术提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制突变型EGFR的药物或治疗或预防突变型EGFR介导的疾病的药物中的用途：
[0039][0040][0041][0042]在具体的实施方式中，所述突变型EGFR包括至少一种以下突变：EGFR 18
‑
21外显子点突变和插入突变，ERBB2的点突变和插入突变。
[0043]在具体的实施方式中，所述突变型EGFR含有：
[0044]18外显子G719X、E709X、K716A、K728A点突变与密码子709处缺失突变；
[0045]19号外显子插入突变I744
‑
K745insKIPVAI、K745
‑
E746insIPVAIK、K745
‑
E746insVPVAIK、K745
‑
E746insTPVAIK和点突变D761Y；
[0046]20号外显子插入突变与点突变包括：A763
‑
Y764insFQEA、A763
‑
Y764insFHEA、V769
‑
D770insASV、V769
‑
D770insDNP、D770
‑
N771insNPG、D770
‑
N771insNPH、D770
‑
N771insSVD、D770
‑
N771insA本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制突变型EGFR的药物或治疗或预防突变型EGFR介导的疾病的药物中的用途：B选自下组：任选取代的(C3‑
C8)环烷基、(C3‑
C8)杂环基、(C6‑
C
10
)芳基或(C5‑
C
10
)芳杂环基；R2选自：氢、卤素、任选取代的C1‑
C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1‑
C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N
‑
烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吡啶基；R3选自：氢、任选取代的C1‑
C
10
烷基、C2‑
C6链烯基、C2‑
C6炔基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的C1‑
C
10
烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基、任选取代的芳杂环基、
‑
O
‑
(CH)
z
‑
O
‑
C1‑
C3烷基；z为1
‑
3的整数，优选1；R4选自：氢、任选取代的C1‑
C6烷基、硝基、氨基、卤素、任选取代的C1‑
C6烷氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的酰基；m独立为0
‑
7，优选1
‑
7，更优选1
‑
3的整数；n独立为0
‑
7，优选1
‑
7，更优选1
‑
3的整数。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，B选自：2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，B选自：R4选自：
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R2选自：氢、卤素、任选取代的C1‑
C6烷氧基、任选取代的吡咯烷基、
‑
NR
a
R
b
、氨基甲酰基、
任选取代的酰氨基、
‑
(CH2)
o
‑
任选取代的N
‑
烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、o为0
‑
2的整数，R
a
和R
b
各自独立选自任选取代的C1‑
C3烷基；R3选自：氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C3‑
C8环烷基；B选自苯环或含氮五元环；R4选自：任选取代的酰氨基、任选取代的酰基。4.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制突变型EGFR的药物或治疗或预防突变型EGFR介导的疾病的药物中的用途：
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，B是任选取代的苯基；R2选自：氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6烷氧基、任选取代的N
‑
C1‑
C3烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、
‑
NR
a
R

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，赵振江，刁妍妍，陈卓，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：