一种槐定碱衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种槐定碱衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学领域。本发明专利技术所述槐定碱衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：本发明专利技术还提供了所述槐定碱衍生物的制备方法，该制备方法可以通过控制原料来制备具有不同活性侧链基团的槐定碱衍生物，本发明专利技术所述的槐定碱衍生物在结构式中引入稠环片段α

【技术实现步骤摘要】
一种槐定碱衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种槐定碱衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]夏季和秋季都是蚊虫繁殖和出没的季节，在中国以及东南亚地区中华按蚊、白纹伊蚊以及尖音库蚊等蚊种最为常见，其中，白纹伊蚊，也被称为亚洲虎蚊，具有很强的生命力和抗寒能力，繁殖传播速度快，活跃且凶猛，是东南亚和中国常见的蚊种，也是各种病原体主要的携带者和传播者，严重危害和影响着人们的生活和健康。如2014年在广东地区爆发的登革热疫情，就是因为伊蚊媒介(白纹伊蚊)的传播导致的登革热，累计感染该病的患者多达3万人。因此，蚊虫的防治需要引起社会各界的重视，全面深入了解蚊虫引起的危害，积极健全各种防蚊控蚊机制和方案，以减少蚊虫带来的健康危害和经济损失。
[0003]槐定碱属于苦参类生物碱，由两个哌啶环通过三价氮原子的增稠形成。槐定碱母体结构骨架简单，来源易得，是一种新型的具有潜力的抗蚊药物。
[0004]目前，槐定碱在抗蚊领域的应用较少，且其作用机制尚不明确。对于槐定碱的研究主要集中在抗癌领域，对于抗蚊领域的研究较少，对于槐定碱衍生物在抗蚊领域的研究更加稀少。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于针对现有技术的不足而提供一种槐定碱衍生物及其制备方法与应用，该槐定碱衍生物应用于抗蚊时，具有良好的杀蚊效果。
[0006]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种槐定碱衍生物，所述槐定碱衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
[0008][0009]本专利技术所述的槐定碱衍生物以槐定碱作为母体结构，通过在槐定碱母体结构的C14位上进行结构修饰，可合成一系列的目标衍生物。由于C14位上接枝的活性基团的不同，所得的槐定碱衍生物对白纹伊蚊幼虫以及成蚊的杀蚊活性存在差异。专利技术人通过实验发现，当C14位上引入α
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萘结构时，可以有效提高槐定碱母体化合物的杀蚊活性。本专利技术所述的槐定碱衍生物应用于杀灭白纹伊蚊幼虫时，幼虫死亡率最高可达90％。
[0010]第二方面，本专利技术提供了上述槐定碱衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
[0011](1)在保护气环境下，将N,N
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二取代的酰胺和酰氯于有机溶剂反应形成亚胺盐，然后加入槐定碱反应形成亚胺中间体，再进行水解制得中间体A，所述中间体A的结构式如式(Ⅱ)所示；
[0012](2)在碱性溶液中，将盐酸羟胺与步骤(1)所得的中间体A发生肟化反应制得中间体B，所述中间体B的结构式如式(Ⅲ)所示；
[0013](3)将步骤(2)所得的中间体B与1
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萘甲酸在催化剂和缩合剂作用下于有机溶剂中发生酯化反应，即得所述槐定碱衍生物；
[0014][0015]本专利技术所述制备方法通过多步制得所述槐定碱衍生物。首先，以槐定碱为原料，在无水无氧条件下，槐定碱在N,N
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二取代的酰胺和酰氯形成的亚胺盐的作用下合成中间体A；接着中间体A在盐酸羟胺的作用下在槐定碱的C14位引入了一个肟酯结构形成中间体B；中间体B与1
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萘甲酸在所述催化剂和缩合剂的作用下，通过一系列的酯化反应，在肟酯上引入了侧链基团，制得的槐定碱衍生物具有良好的杀蚊活性。上述制备方法所制得的目标产物产率高，易分离纯化，最后制得的中间体A、中间体B和所述槐定碱衍生物的产率在88％以上。
[0016]优选地，所述步骤(1)中，所述N,N
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二取代的酰胺为N,N
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二甲基甲酰胺；所述酰氯为三氯氧磷；所述有机溶剂为二氯甲烷。
[0017]优选地，所述步骤(1)中，所述槐定碱与三氯氧磷的摩尔比为5：(10～20)。
[0018]在制备中间体A的反应过程中，本专利技术先通过N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)和三氯氧磷(POCl3)生成N,N
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二甲基氯化酰胺，再与槐定碱反应生成亚胺中间体，然后进行水解制得中间体A。其中三氯氧磷的用量不宜过多，否则残余过多会增加反应体系的危险性，过多的三氯氧磷的残留也不利于后续产品的分离纯化。在上述用量范围内时，所得中间体A产率高，同时更易纯化。
[0019]优选地，所述步骤(2)中，所述中间体A与盐酸羟胺的摩尔比为(1～1.2)：10；所述步骤(3)中，所述中间体B、1
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萘甲酸、催化剂和缩合剂的摩尔比为1:1：(1.2～2)：(1.2～2)。
[0020]优选地，所述步骤(1)中，所述槐定碱与三氯氧磷的摩尔比为5：15；所述步骤(2)中，所述中间体A与盐酸羟胺的摩尔比为1：10；所述步骤(3)中，所述中间体B、1
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萘甲酸、催化剂和缩合剂的摩尔比为1:1：(1.2～1.5)：(1.2～1.5)。各原料选用此配比时，制得的中间体和目标槐定碱衍生物产率可达90％。
[0021]优选地，所述步骤(1)中，所述保护气为氮气或惰性气体。制备中间体A的反应需在无氧条件下进行，以保证目标产物的生成。
[0022]优选地，所述步骤(1)中，所述形成亚胺中间体的反应温度为0～10℃，反应时间为8～12h；所述水解时反应体系的pH值为8～9，水解温度为50～60℃，水解时间为2～3h。
[0023]优选地，所述步骤(2)中，所述肟化反应的温度为0～10℃，反应时间为8～12h；所述步骤(3)中，所述酯化反应的温度为室温，反应时间为2～5h。
[0024]优选地，所述步骤(3)中，所述酯化反应的温度为室温，反应时间为3h。
[0025]优选地，所述步骤(1)中，所述水解时反应体系的pH值使用氢氧化钠调节。
[0026]优选地，所述步骤(2)中，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液；所述肟化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇。氢氧化钠溶液用来中和盐酸羟胺中的盐酸，为肟化反应提供有利环境。
[0027]优选地，所述步骤(3)中，所述催化剂为1
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羟基苯并三唑(HOBt)、4
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二甲氨基吡啶(DMAP)中的任意一种；所述缩合剂为1
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乙基
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3(3
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二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)中的任意一种。当使用DCC作为缩合剂时，后续产物分离难度较大。当选用催化剂为HOBt，缩合剂为EDCI时，所得槐定碱衍生物产物更易分离，具有较高的产率。中间体B在所述1
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乙基
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3(3
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二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)和1
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羟基苯并三唑(HOBt)的作用下，通过酯化反应，在槐定碱的C14位引入α
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萘结构，获得所述槐定碱衍生物。
[0028]优选地，所述中间体A、中间体B和所述槐定碱衍生物的获得还经过分离纯化处理。
[0029]分离纯化处理包括：先去除残余溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种槐定碱衍生物，其特征在于，所述槐定碱衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：2.如权利要求1所述的槐定碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在保护气环境下，将N,N
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二取代的酰胺和酰氯于有机溶剂反应形成亚胺盐，然后加入槐定碱反应形成亚胺中间体，再进行水解制得中间体A，所述中间体A的结构式如式(Ⅱ)所示；(2)在碱性溶液中，将盐酸羟胺与步骤(1)所得的中间体A发生肟化反应制得中间体B，所述中间体B的结构式如式(Ⅲ)所示；(3)将步骤(2)所得的中间体B与1
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萘甲酸在催化剂和缩合剂作用下于有机溶剂中发生酯化反应，即得所述槐定碱衍生物；3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述槐定碱与三氯氧磷的摩尔比为5：(10～20)。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述中间体A与盐酸羟胺的摩尔比为(1～1.2)：10；所述步骤(3)中，所述中间体B、1
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萘甲酸、催化剂和缩合剂的摩尔比为1:1：(1.2～2)：(1.2～2)。5.如权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴盼盼，曹娜娜，洪为谦，昂松，张震，颜振平，邓端玉，李锦轩，李冬利，徐学涛，张焜，
申请(专利权)人：五邑大学，
类型：发明
国别省市：