作为ENT抑制剂用于治疗癌症的大环二胺衍生物以及其与腺苷受体拮抗剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及式II的大环二胺衍生物，包括其药学上可接受的盐和溶剂合物。本发明专利技术的化合物为ENT家族转运蛋白，尤其是ENT1的抑制剂并且可用作用于治疗癌症的治疗化合物。本发明专利技术还涉及所述大环二胺衍生物与腺苷受体拮抗剂组合使用，用于治疗癌症。于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ENT抑制剂用于治疗癌症的大环二胺衍生物以及其与腺苷受体拮抗剂的组合


[0001]本专利技术涉及大环二胺衍生物，包括其药学上可接受的盐和溶剂合物。本专利技术的化合物是ENT家族转运蛋白(尤其是ENT1)的抑制剂，并且尤其在癌症的治疗中可用作治疗化合物。本专利技术还涉及本专利技术的大环二胺衍生物与腺苷受体拮抗剂组合使用，用于治疗癌症。

技术介绍

[0002]平衡型核苷转运蛋白(ENT)家族(也称为SLC29)是一组将核苷底物转运至细胞中的质膜转运蛋白。存在四种已知的ENT，指定为ENT1、ENT2、ENT3以及ENT4。
[0003]ENT的内源性底物之一为腺苷，腺苷是许多功能的有效生理和药理学调控剂。通过腺苷进行的细胞信号传导通过四种已知的G蛋白偶联腺苷受体(A1、A2A、A2B以及A3)进行。通过影响这些受体可获得的腺苷的浓度，ENT在不同生理过程(诸如调节冠状动脉血流、炎症以及神经传递)中完成重要调控作用(Griffith DA和Jarvis SM,Biochim Biophys Acta,1996,1286,153
‑
181；Shryock JC和Belardinelli L,Am J Cardiol,1997,79(12A),2
‑
10；Anderson CM等,J Neurochem,1999,73,867
‑
873)。
[0004]腺苷还为常常在细胞外肿瘤微环境中被发现升高的有效免疫抑制代谢产物(TME)(Blay J等,Cancer Res,1997,57,2602
‑
2605)。细胞外腺苷主要通过由外核苷酸酶CD39和CD73转化ATP来产生(Stagg J和Smyth MJ,Oncogene,2010,2,5346
‑
5358)。腺苷活化四种G蛋白偶联受体亚型(A1、A2A、A2B以及A3)。具体地说，据信A2A受体的活化为导致抗肿瘤免疫反应抑制的先天性和适应性免疫细胞抑制的主要驱动因素(Ohta和Sitkovsky,Nature,2001,414,916
‑
920)(Stagg和Smyth,Oncogene,2010,2,5346
‑
5358)(Antonioli L等,Nature Reviews Cancer,2013,13,842
‑
857)(Cekic C和Linden J,Nature Reviews,Immunology,2016,16,177
‑
192)(Allard B等,Curr Op Pharmacol,2016,29,7
‑
16)(Vijayan D等,Nature Reviews Cancer,2017,17,709
‑
724)。
[0005]申请人先前在PCT/EP2019/076244中证实，腺苷以及ATP显著抑制T细胞增殖和细胞因子分泌(IL
‑
2)并且极大地降低T细胞活力。通过使用ENT抑制剂成功恢复了腺苷和ATP介导的T细胞活力和增殖抑制。此外，将ENT抑制剂与腺苷受体拮抗剂组合使用不仅能够恢复腺苷和ATP介导的T细胞活力和增殖抑制，而且恢复T细胞细胞因子分泌。这些结果表明，ENT抑制剂单独或与腺苷受体拮抗剂组合可用于治疗癌症。
[0006]多种药物(诸如地拉齐普(dilazep)、双嘧达莫(dipyridamole)以及曲氟嗪(draflazine))与ENT相互作用并且改变腺苷水平，并且因其心脏保护或血管舒张作用而被开发。
[0007]当前，市场上有两种非选择性ENT1抑制剂(地拉齐普和双嘧达莫)(Vlachodimou等,Bio
‑
Chemical Pharmacology,2020,172,113747)。然而，其结合动力学未知；此外，仍需要更多有效的ENT抑制剂(并且尤其ENT1抑制剂)用于单独或与腺苷受体拮抗剂组合来治疗癌症。
[0008]因此，此研究专注于发现新的并且改善的ENT1抑制剂。为此目的，申请人在本文中提供下文详述的式I和II的大环二胺衍生物。

技术实现思路

[0009]因此，本专利技术涉及一种式I化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
x
、R1、R4、U、V以及ALK如下文所定义。
[0012]本专利技术还涉及一种式II化合物：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R
x
、R1、R4、U、V、X以及n1如下文所定义。
[0015]根据一个实施方案，本专利技术的化合物具有如下文所定义的式IIa或IIa1。优选地，本专利技术的化合物选自下表1中所列的化合物。
[0016]在一些实施方案中，根据本专利技术的化合物包含一个手性中心。
[0017]在一些实施方案中，根据本专利技术的化合物为含有'R'异构体和'S'异构体的外消旋混合物。
[0018]在一些实施方案中，根据本专利技术的化合物为'R'异构体。
[0019]在一些实施方案中，根据本专利技术的化合物为'S'异构体。
[0020]在一些实施方案中，根据本专利技术的化合物包含超过一个手性中心。在一些实施方案中，每个手性中心包含相同构型。在一些实施方案中，每个手性中心独立地包含“R”或“S”构型。
[0021]本专利技术还涉及一种包含根据本专利技术的式I或式II化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0022]在一个实施方案中，根据本专利技术的药物组合物还包含腺苷受体拮抗剂。在一个实施方案中，腺苷受体拮抗剂为A2A或A2B受体拮抗剂。
[0023]在一个实施方案中，腺苷受体拮抗剂选自：
[0024]5‑
溴
‑
2,6
‑
二
‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；
[0025](S)
‑7‑
(5
‑
甲基呋喃
‑2‑
基)
‑3‑
((6
‑
(([四氢呋喃
‑3‑
基]氧基)甲基)吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
3H
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
d]嘧啶
‑5‑
胺；
[0026]6‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1,2,4
‑
三嗪
‑3‑
胺；
[0027]3‑
(2
‑
氨基
‑6‑
(1
‑
((6
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：以及各R2独立地选自由以下组成的组：不存在、卤素、
‑
NHR3、
‑
OR3、
‑
R3、
‑
C(O)R3、
‑
CO2R3、C(O)N(R3)2、
‑
CH2C(O)N(R3)2、
‑
S(O)2R3以及
‑
CN；或R2的两个实例与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环；各R3独立地选自不存在、
‑
H、氧代、ALK、苯基、杂环基以及杂芳基；R4选自由以下组成的组：以及U选自由以下组成的组：
‑
C(O)
‑
、亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
N(R3)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R3)
‑
以及各R
x
独立地选自亚烷基，
各V独立地选自
‑
C(R3)
‑
、
‑
N(R3)
‑
、
‑
N
‑
以及
‑
O
‑
；并且Z为C或N，其中ALK为未取代的烷基或取代的烷基，或ALK的两个实例可与其中间原子连接在一起形成环烷基或杂环基环。2.一种式II化合物：I化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1选自由以下组成的组：ALK、环烷基、杂环基、以及各R2独立地选自由以下组成的组：不存在、卤素、
‑
OR3、
‑
R3、
‑
CO2R3、C(O)N(R3)2、
‑
CH2C(O)N(R3)2、
‑
S(O)2R3以及
‑
CN；或R2的两个实例与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环；各R3独立地选自不存在、
‑
H、ALK、苯基以及杂芳基；R4为X选自由以下组成的组：
‑
CH2‑
、
‑
CHF
‑
、
‑
CF2‑
；各U独立地选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
N(R3)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R3)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
N＝C(H)
‑
以及亚烷基；各R
x
独立地选自亚烷基；各V独立地选自
‑
C(R3)
‑
、
‑
N(R3)、
‑
N＝以及
‑
O
‑
；
各Z独立地为C或N；并且n1为数字0或1，其中ALK为未取代的烷基或取代的烷基，或ALK的两个实例可与其中间原子连接在一起形成环烷基或杂环基环。3.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式IIa：或其药学上可接受的盐或溶剂合物其中X＝CH2、CHF、CF2。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1为5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIb)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中U为
‑
C(O)O
‑
。8.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式IIa1：或其药学上可接受的盐或溶剂合物。9.根据权利要求2
‑
8中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12S)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12R)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸16，16
‑
二氟
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12S)
‑
16，16
‑
二氟
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12R)
‑
16，16
‑
二氟
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯N
‑
(74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基)
‑
3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酰胺3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚
烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12S)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12R)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12S)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12R)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(11R)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十三蕃
‑
11
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(10S)
‑
14
‑
氯
‑2‑
氧代
‑
11H
‑3‑
氮杂
‑
1(6，1)
‑
吲唑杂
‑
7(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂环十三蕃
‑
10
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(10R)
‑
14
‑
氯
‑2‑
氧代
‑
11H
‑3‑
氮杂
‑
1(6，1)
‑
吲唑杂
‑
7(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂环十三蕃
‑
10
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12S)
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12R)
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯苯甲酸(12S)
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯苯甲酸(12R)
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸74，75
‑
二氯
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12S)
‑
74，75
‑
二氯
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12R)
‑
74，75
‑
二氯
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸75
‑
氨基甲酰基
‑
74
‑
氯
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(11Z，16E，10S)
‑
14
‑
氯
‑2‑
氧代
‑
12H
‑3‑
氮杂
‑
1(6，2)
‑
吲唑杂
‑
7(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂环十三蕃
‑
10
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(11Z，16E，10R)
‑
14
‑
氯
‑2‑
氧代
‑
12H
‑3‑
氮杂
‑
1(6，2)
‑
吲唑杂
‑
7(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂环十三蕃
‑
10
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12S)
‑
74
‑
氨基甲酰基
‑
75
‑
氯
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯
3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸(12R)
‑
74
‑
氨基甲酰基
‑
75
‑
氯
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸74
‑
溴
‑
75
‑
氯
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，4，5
‑
三甲氧基苯甲酸75
‑
氯
‑
74
‑
氰基
‑6‑
氧代
‑8‑
氧杂
‑5‑
氮杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯苯甲酸(12R)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯苯甲酸(12R)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯苯甲酸(12S)
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯(Z)
‑
苯甲醛O
‑
(74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基)肟12
‑
羟基
‑
74，75
‑
二甲氧基
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑6‑
酮4
‑
羟基苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯4
‑
氟苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯4
‑
异丙氧基苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3
‑
(三氟甲基)苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3
‑
(甲基磺酰基)苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3
‑
苯氧基苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯2
‑
氟苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯4
‑
溴
‑3‑
氰基苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3
‑
甲基
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯4
‑
甲氧基
‑2‑
(三氟甲氧基)苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯吡啶甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯
杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯烟酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯吡嗪
‑2‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯6
‑
羟基烟酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯喹啉
‑5‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯噁唑
‑4‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑4‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯乙酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯环丙烷甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3
‑
甲基丁酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯4，4，4
‑
三氟丁酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯环己烷甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯1
‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3，3
‑
二甲基环丁烷
‑1‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯2
‑
(氧杂环丁
‑3‑
基)乙酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯(1R，5S，6r)
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷
‑6‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯1
‑
苯甲基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯4
‑
甲氧基环己烷
‑1‑
甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯2，6
‑
二氟苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯
4
‑
(三氟甲氧基)苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯3
‑
氰基苯甲酸74，75
‑
二甲氧基
‑6‑
氧代
‑
5，8
‑
二氧杂
‑
1(1，4)
‑
二氮杂环庚烷杂
‑
7(1，3)
‑
苯杂环十四蕃
‑
12
‑
基酯2
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：M德利格尼，S克罗西格纳尼，EJKH胡图伊斯，
申请(专利权)人：ITEOS比利时公司，
类型：发明
国别省市：