作为A2A抑制剂的硫代氨基甲酸酯衍生物、其药物组合物以及与抗癌剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的硫代氨基甲酸酯衍生物，其适用作A2A腺苷受体(A2AR)抑制剂(I)。本发明专利技术特别涉及一种药物组合物，其包含式(I)的A2A抑制剂和脂质载剂，诸如月桂酰聚乙二醇‑32甘油酯、D‑α‑生育酚‑聚乙二醇‑1000琥珀酸酯或其混合物。本发明专利技术的药物组合物尤其适用于治疗癌症时的口服给药。本发明专利技术还涉及一种组合，其包含式(I)的A2A受体抑制剂和抗癌剂。所述抗癌剂是例如免疫治疗剂，诸如检查点抑制剂。本发明专利技术进一步涉及包含所述组合的药物组合物和成分试剂盒。另外，本发明专利技术的组合尤其适用于治疗和/或预防癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为A2A抑制剂的硫代氨基甲酸酯衍生物、其药物组合物以及与抗癌剂的组合专利
本专利技术涉及硫代氨基甲酸酯衍生物，其适用作A2A腺苷受体(A2AR)抑制剂。本专利技术特别涉及一种药物组合物，其包含硫代氨基甲酸酯衍生物作为腺苷A2A受体抑制剂。本专利技术的药物组合物尤其适用于治疗癌症时的口服给药。本专利技术还涉及一种组合，其包含A2A腺苷受体(A2AR)抑制剂和抗癌剂。所述A2AR抑制剂是如下文所限定的式(I)的硫代氨基甲酸酯衍生物。所述抗癌剂是例如免疫治疗剂，例如像检查点抑制剂。本专利技术进一步涉及包含所述组合的药物组合物和成分试剂盒。本专利技术的组合尤其适用于治疗和/或预防癌症。专利技术背景肿瘤中的许多免疫抑制机制是正常组织中生理免疫调节所共有的。这种免疫调节对于保持免疫系统处于控制之下以阻止自身反应性免疫应答并防止正在进行的免疫应答引起严重的组织损伤非常重要。缺乏生理免疫调节常常导致伴随自身免疫的压倒性的免疫激活。例如，CTLA-4是通过阻断经由CD28-B7相互作用的共刺激信号来负调节T细胞活性的生理机制。CTL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/n(a)式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180911 BE 2018/0103;20180927 BE 2018/0114;2018091.一种药物组合物，其包含：
(a)式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1表示5或6元杂芳基或5或6元芳基，其中杂芳基或芳基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基(优选甲基)和卤基(优选氟或氯)的取代基取代；优选地，R1表示5元杂芳基；更优选地，R1表示呋喃基；
R2表示6元芳基或6元杂芳基，
其中杂芳基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、羰基、烷基羰基、氨基羰基、羟基羰基、杂环基羰基、烷基亚砜、烷基磺酰基、氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、羰基氨基、磺酰基氨基和烷基砜烷基；
所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛、杂环烷基、羟烷基、二羟烷基、羟烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烃、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基；
或杂芳基或芳基任选地被两个取代基取代，所述两个取代基与它们所连接至的原子一起形成5或6元芳环、5或6元杂芳环、5或6元环烷基环或5或6元杂环基环；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛、杂环烷基、羟烷基、二羟烷基、羟烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烃、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基；
(b)脂质载剂，其选自月桂酰聚氧-32甘油酯、D-α-生育酚-聚乙二醇-1000琥珀酸酯及其混合物；以及
(c)任选一种或多种其他药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(Ia)



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1如权利要求1中所限定；
X1和X2各自独立地表示C或N；
当X1为N时，R1’不存在；或者当X1为C时，R1’表示H、卤基、烷基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、羰基、烷基羰基、氨基羰基、羟基羰基、杂环基羰基、烷基亚砜、烷基磺酰基、氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、羰基氨基、磺酰基氨基或烷基砜烷基；
所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛、杂环烷基、羟烷基、二羟烷基、羟烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烃、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基；
R2’表示H、卤基、烷基，杂环基，烷氧基，环烷氧基，杂环氧基，羰基，烷基羰基，氨基羰基，羟基羰基，杂环基羰基，烷基亚砜，烷基磺酰基，氨基磺酰基，杂环基磺酰基，烷基磺酰亚胺基，羰基氨基、磺酰基氨基或烷基砜烷基；
所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛、杂环烷基、羟烷基、二羟烷基、羟烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烃、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基；
或者R1’和R2’与它们所连接至的原子一起形成5或6元芳环、5或6元杂芳环、5或6元环烷基环或5或6元杂环基环；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛、杂环烷基、羟烷基、二羟烷基、羟烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烃、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基；
当X2为N时，R3’不存在；或者当X2为C时，R3’表示H或卤基，优选H或F；
R4’表示H或卤基，优选H或F；并且
R5’表示H或卤基，优选H或F。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(Ia-1)



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R1’、R2’、R3’、R4’和R5’如权利要求2中所限定。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(Ia-1a)



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1和R3’如权利要求2中所限定；并且
R1”表示被一个或多个选自以下的基团取代的烷基或杂环基：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛、杂环烷基、羟烷基、二羟烷基、羟烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烃、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(Ia-1b)



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1和R3’如权利要求2中所限定；
R1’表示H或卤基，优选H或F；并且
R2”表示被一个或多个选自以下的基团取代的烷基或杂环基：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛、杂环烷基、羟烷基、二羟烷基、羟烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烃、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基。


6.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有式(Ia-1c)或(Ia-1d)



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1和R3’如权利要求2中所限定；
R1’表示H或卤基，优选H或F；
R2’表示H或卤基，优选H或F；
R1i和R1ii各自独立地表示氢、羟基、烷基、烯基、杂环基烷基、羟烷基、二羟烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基烷基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基，烷基氨基烷基羰基，二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜烷基或烷基砜烷基；并且
R2i和R2ii各自独立地表示氢、羟基、烷基、烯基、杂环基烷基、羟烷基、二羟烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基烷基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基，烷基氨基烷基羰基，二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜烷基或烷基砜烷基。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
3-(2-(4-(4-((1H-1,2,3-三唑并-4基)甲氧基-2氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-氨基-(8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-((4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酰胺；
(S)-5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)-哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R,S)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙酸；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙酰胺；
5-氨基-3-(2-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-氨基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
5-氨基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
3-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
5-氨基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2,3-二羟丙基)-3-氟苯甲酰胺；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙酸；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙酸；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；
(S)-2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸；
3-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)丙酸；
4-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丁酸；
2-(3-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸；
2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酸；
2-((2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)氨基)乙酰胺；
2-((2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙酰胺；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
3-(2-(4-(4-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-氨基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)乙酰胺；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-氨基乙基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)丙酸；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-3-氟苯甲酰胺；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)乙酰胺；
2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸；
(S)-2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸；
(R)-2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丙酸；
2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)乙酰胺；
2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；
5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)丁酸；
3-(2-(4-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-5-氨基-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-((2-羟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-氨基-N-(2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-氨基-N-(2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-甲基丁酰胺；
2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯；
2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)乙腈；
5-氨基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-8-(呋喃-2-基)-3-(2-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(6-氟-2-氧代吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,4-二氟苯甲酰胺；
5-氨基-3-(2-(4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺；
5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(吗啉-3-基甲基)苯甲酰胺；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
2-(4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；
4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(吗啉-3-基甲基)苯甲酰胺；
5-氨基-3-(2-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1s,4s)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(((1r,4r)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)苯甲酰胺；
(R)-5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)苯甲酰胺；
(S)-5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)苯甲酰胺；
(R)-5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-2,4-二氟-N-甲基-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)苯甲酰胺；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(1-氧化硫代吗啉代)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1s,4s)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(((1r,4r)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)苯甲酰胺；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(2-氟-4-(1-氧化硫代吗啉代)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-氨基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羟基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(R)-5-氨基-3-(2-(4-(5-(2,3-二羟基丙氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2,3-二羟丙基)-2,4-二氟苯甲酰胺；
(R)-5-(4-(2-(5-氨基-8-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-3(2H)-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2,3-二羟丙基)-2,4-二氟苯甲酰胺；
5-氨基-3-(2-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
5-氨基-3-(2-(4-(5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(S)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物选自：
(R,S)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
(+)-5-氨基-3-(2-(4-(2,4-二氟-5-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(呋喃-2-基)噻唑并[5,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2(3H)-酮；
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物的盐是盐酸盐或乙磺酸盐。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其进一步包含PEG400、PEG3350和/或辛酸。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其进一步包含抗氧化剂；优选地，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、甲硫氨酸和维生素E；更优选地，所述抗氧化剂是BHT。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其进一步包含润湿剂；优选地，所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、维生素ETPGS、多库酯钠、聚山梨酯80和泊洛沙姆407；更优选地，所述润湿剂是十二烷基硫酸钠。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其进一步包含沉淀抑制剂；优选地，所述沉淀抑制剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮聚醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和泊洛沙姆407；更优选地，所述沉淀抑制剂是羟丙基甲基纤维素。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：S格罗西格纳尼，P迪金森，M德马塔斯，EJKH豪奇斯，RG马里利尔，C马蒂诺利，O德亨奥，G德里森斯，
申请(专利权)人：ITEOS比利时公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE