一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用技术

本发明专利技术公开了一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用，属于医药配制品技术领域。本发明专利技术还提供了盐酸托莫西汀组合物在口服溶液中的应用。所述盐酸托莫西汀组合物通过盐酸托莫西汀与助溶稳定剂结合而制成，其中，助溶稳定剂是2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用


[0001]本专利技术涉及医药配制品
，尤其涉及一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用。

技术介绍

[0002]盐酸托莫西汀属于精神兴奋药，是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。它具有耐受性良好、选择作用性强、可以长期服用且没有成瘾性、副作用少等的优点。盐酸托莫西汀在水中的溶解性较低，属于略溶物质，且其口感苦、适口性差，影响了儿童和青少年的服用顺应性。
[0003]中国专利CN112076154A公开了一种盐酸托莫西汀口服液及其制备方法，所述盐酸托莫西汀口服溶液主要是由盐酸托莫西汀、防腐剂、pH调节剂、甜味剂和口感改善剂构成，其中所述口感改善剂是由增稠剂、薄荷类香精、甜橙类香精组成。通过增稠剂、薄荷类香精、甜橙类香精组配形成的口感改善剂能够显著改善盐酸托莫西汀口服液服用过程中的口感。显著降低服用时的苦味和服用后的口腔苦涩感。同时，经试验验证，上述口感改善剂的加入不影响活性药物的药效及药物稳定性，能够保证与原研药质量一致。然而通过改善剂的并未改变盐酸托莫西汀自身的性质，服用后苦味的后劲较强，苦味与甜味并存，使得用药顺应性收到一定影响。
[0004]通过有机物对盐酸托莫西汀进行包覆是减少其苦味及提高稳定性的有效手段。中国专利CN106727291A提供了一种盐酸托莫西汀口服溶液及其制备方法，该专利技术采用β
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环糊精结合酒石酸进行掩味处理制备得到口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液制剂，所提供的制备方法简单，具有良好口感，未加入大量的甜味剂及香精香料，降低了毒副作用，解决了现有盐酸托莫西汀制剂儿童用药顺应性差等缺点，提高小儿患者的用药依从性，满足儿童临床用药需要。中国专利CN112451476A公开了一种盐酸托莫西汀口服液及其制备方法，该专利技术同样通过采用包合技术，应用羟丙基
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β
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环糊精对药物的包合，起到掩盖药物不良味道的作用，同时也提高了药物稳定性，更好地提高患者用药的顺应性。
[0005]采用环糊精类型的有机物对盐酸托莫西汀能在一定程度少降低苦味并提高药物的稳定性，但是客观上也降低了药物的溶解性及释放效率；此外环糊精在提高药物平衡溶解度的同时，也会导致药物的跨膜渗透性下降，出现最终药物的透膜转运量有限的技术问题。

技术实现思路

[0006]有鉴于现有技术的上述缺陷，本专利技术所要解决的问题是提供一种具有良好水溶性的盐酸托莫西汀组合物以及其在口服溶液中的应用方法，并提升盐酸托莫西汀在口服溶液中的适口性。
[0007]本专利技术以2
‑
甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与具有不同侧链基团的氨基甲酸酯键单
体进行聚合，得到一种助溶稳定剂。并将盐酸托莫西汀与助溶稳定剂结合制成固体分散体，得到盐酸托莫西汀组合物。
[0008]助溶稳定剂中，具有优异水溶性的2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与带有疏水基团的单体发生聚合反应，使得助溶稳定剂具备两亲性。与盐酸托莫西汀结合形成固体分散体后，药物的晶体形态转化为无定形状态，使得药物的溶解度得到提升。
[0009]一种盐酸托莫西汀组合物的制备方法，包括如下步骤，以重量份计：将1.5~2.1份盐酸托莫西汀、6.8~9.5份助溶稳定剂与50~75份无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，得到盐酸托莫西汀组合物。
[0010]优选的，所述超声处理的频率为28~40kHz，功率550~850W，处理时间为15~30min。
[0011]优选的，所述助溶稳定剂的制备方法如下：M1、将丙烯酸
‑2‑
异氰酸乙酯、苯乙醇与溶剂混合均匀，随后向该混合物中加入催化剂并在催化下进行亲核加成反应；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除溶剂，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；M2、将丙烯酸
‑2‑
异氰酸乙酯、2
‑
甲基
‑1‑
丙醇与溶剂混合均匀，随后向该混合物中加入催化剂并在催化下进行加成反应；加成反应结束后经减压蒸馏去除溶剂，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；M3、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体、上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2
‑
甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按比例混合均匀，得到聚合反应物；随后取所述聚合反应物与甲醇混合均匀，加入催化剂并在无氧条件下进行聚合反应；聚合反应结束后将产物倒入冷乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
[0012]具体的，所述助溶稳定剂的制备方法如下，以重量份计：M1、将18.3~25.7份丙烯酸
‑2‑
异氰酸乙酯、17.5~24.4份苯乙醇与175~225份甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.15~0.25份二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行亲核加成反应；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；M2、将18.3~25.7份丙烯酸
‑2‑
异氰酸乙酯、10.6~14.8份2
‑
甲基
‑1‑
丙醇与150~200份甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.10~0.20份二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行加成反应；加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；M3、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体、上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按比例混合均匀，得到聚合反应物；随后取13.2~18.5份所述聚合反应物与25~35份甲醇混合均匀，加入0.02~0.05份偶氮二异丁腈并在无氧条件下进行聚合反应；聚合反应结束后将产物倒入60~100份0~4℃的乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
[0013]优选的，步骤M1中所述亲核加成反应的反应温度为55~70℃，反应时间为3~8h。
[0014]优选的，步骤M2中所述加成反应的反应温度为50~65℃，反应时间为4~8h。
[0015]优选的，步骤M3中所述聚合反应物中，芳香型氨基甲酸酯键单体、烷基型氨基甲酸酯键单体、2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的质量比为（3.2~4.5）：1：（6.2~7.4）。
[0016]优选的，步骤M3中所述聚合反应的温度为60~75℃，反应时间为4~10h。
[0017]无定形状态的药物具有比结晶态更高的能级，因此盐酸托莫西汀组合物能够在快
速溶于在水分散体系。在应用于制备固态的片剂、胶囊剂或液态的口服剂时，药物快速溶出在体液或溶剂中形成的过饱和溶液可能会出现药物结晶析出的现象。疏水的芳香环基团数量增加，疏水结构诱导的疏水性越强，与药物分子的相互作用越强，针对这一技术问题，过饱和态下的稳定性也越强；因此，本专利技术通过控制助溶稳定剂中的芳香环基团的比例提升了过饱和态下的稳定性，防止药物结晶的析出。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸托莫西汀组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，以重量份计：将1.5~2.1份盐酸托莫西汀、6.8~9.5份助溶稳定剂与50~75份无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，得到盐酸托莫西汀组合物；所述助溶稳定剂是2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与具有氨基甲酸酯键的单体经聚合得到的产物。2.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀组合物的制备方法，其特征在于，所述助溶稳定剂的制备方法如下，以重量份计：M1、将18.3~25.7份丙烯酸
‑2‑
异氰酸乙酯、17.5~24.4份苯乙醇与175~225份甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.15~0.25份二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行亲核加成反应；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；M2、将18.3~25.7份丙烯酸
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异氰酸乙酯、10.6~14.8份2
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甲基
‑1‑
丙醇与150~200份甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.10~0.20份二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行加成反应；加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；M3、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体、上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按比例混合均匀，得到聚合反应物；随后取13.2~18.5份所述聚合反应物与25~35份甲醇混合均匀，加入0.02~0.05份偶氮二异丁腈并在无氧条件下进行聚合反应；聚合反应结束后将产物倒入60~100份0~4℃的乙醚中进行沉淀，过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：李强，黎克湖，刘雅辉，王玉娇，王宇斌，
申请(专利权)人：海南卓科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：