Tilorone用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及Tilorone用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的应用。泰洛龙及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。本发明专利技术的优点：(1)生物利用度高，半衰期长。(2)最大耐受剂量高、选择性系数高，安全性高。(3)预防/抗非洲猪瘟病毒感染的活性强。(4)给药方式多，应用范围广。(5)可联合应用，预防/治疗非洲猪瘟病毒感染效果好。治疗非洲猪瘟病毒感染效果好。治疗非洲猪瘟病毒感染效果好。

【技术实现步骤摘要】
Tilorone用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及Tilorone用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的应用。

技术介绍

[0002]盐酸Tilorone是一个拥有几十年研究历史的药物，该药物在俄罗斯、格鲁吉亚等国家被批准用于成人病毒性甲/乙/丙型肝炎、疱疹和巨细胞病毒感染；作为传染性过敏和病毒性脑脊髓炎(多发性硬化症，白质脑炎，葡萄膜脑炎等)，泌尿生殖道和呼吸道衣原体综合疗法的一部分以及流感和SARS的治疗和预防；在7岁以上的儿童中用于流感和SARS的治疗和预防。
[0003]此外，Tilorone作为活性成分的新型兽药于2008年开始在乌克兰上市使用。现有技术中，公开了Tilorone具有口服抗病毒活性，对感染流感病毒A/B/A2、单纯疱疹病毒或者脑心肌炎病毒的小鼠具有很好的预防保护效果；在口服盐酸 Tilorone的小鼠体内发现了一种抗病毒血清成分，该活性成分根据生物学标准的定义，可归类为干扰素，是一个口服有效的干扰素诱导剂。
[0004]盐酸Tilorone是国外已上市的抗病毒免疫调节剂，且与抗病毒疫苗的联用可显著增强疫苗的预防/抗病毒效果。现有技术公开的Tilorone/盐酸Tilorone的作用/用途主要有：(1)盐酸Tilorone作为一种新型兽药对伪狂犬病病毒、特肖病毒性脑脊髓炎、经典猪瘟病毒、猪繁殖与呼吸综合征、第二型猪圆环病毒、猪和禽流感病毒等疾病的效果；(2)盐酸Tilorone具有抗埃博拉病毒的潜在活性；(3) 盐酸Tilorone单药还具备抗肿瘤活性以及增强抗肿瘤疫苗治疗效果的活性；(4) 盐酸Tilorone作为抗病毒免疫治疗的新剂型，治疗具有免疫缺陷症状药物的药物组合物，抗病毒和免疫调节口服制剂、治疗流感病毒和急性呼吸道病毒的联合制剂用途；(5)盐酸Tilorone作为药物组合物成分之一用于神经退行性疾病的用途；(6)作为低氧诱导因子1的增强剂；(7)作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂减少体内自由基的用途；(8)预防支气管哮喘(BA)和慢性阻塞性肺疾病(COPD) 恶化的用途；(9)诸多专利保护了盐酸Tilorone在皮肤炎症以及损伤愈合方面的用途。
[0005]另外，CN108714145A公开了盐酸Tilorone治疗出血性中风脑部水肿方面的潜在用途；RU2348402C2公开了盐酸Tilorone增强接种疫苗治疗效果的潜在用途。2018年2月7日FDA接受盐酸Tilorone作为治疗埃博拉病毒感染的孤儿药登记，2018年8月24日EMA接受盐酸Tilorone作为治疗特发性肺纤维化的孤儿药登记。
[0006]小鼠的药代动力学数据显示，剂量2mg/kg和10mg/kg药物快速吸收，血浆中游离药物的最大浓度呈现剂量依赖性的增加，无论是雄性小鼠还是雌性小鼠，半衰期大约为18h，但雄性小鼠的暴露量更大，是雌性小鼠的2.5倍。在pH7.4 的接近人体环境下，盐酸Tilorone的溶解度高达465mM，不会抑制P450，因此药物
‑
药物相互作用要低很多，同时不是Pgp的底物。在人和小鼠的血浆中，分子都很稳定，且大多数以游离形式存在，Caco
‑
2的透膜能力不错，说明吸收很好，适合于口服剂型。在安全性方面，腹腔注射的最大耐受剂量是
100mg/kg(这时小鼠已出现各种不良反应，却没有小鼠死亡)，300mg/kg剂量下，小鼠全部死亡。盐酸Tilorone口服的LD
50
为1520mg/kg，皮下注射的LD
50
为111mg/kg。组织分布方面，以AKR小鼠为对象，腹腔注射20mg/kg的盐酸Tilorone，结果显示：药物半衰期为72h，主要通过肾脏排泄，24h之后，药物主要分布于肝脏(25％)、脾(2.5％)、肾(2.3％)、肺(1.5％)、胰腺(1.5％)、其它组织(<0.5％)。盐酸Tilorone的血浆清除很快，腹腔注射1h之后，血药浓度从4μg/mL(大约10mM) 降低到了1μg/mL(大约2.5mM)。以猪为研究对象的资料极其有限。
[0007]非洲猪瘟病毒是非洲猪瘟科非洲猪瘟病毒属成员，直径175～215nm，呈现 20面体，基因组为双链线状DNA，大小为170～190kb，主要在巨噬细胞以及单核细胞(如骨髓细胞)中复制。非洲猪瘟病毒的主要宿主为家猪、野猪以及寄生蜱虫。2018年8月，该病毒传入我国，给我国的养猪工业造成巨大的经济损失，继而猪肉价格的上涨也造成我国民众生活成本的上升，因此，开发有效的预防/抗非洲猪瘟病毒药物已经成为一件关系国计民生的大事。因为非洲猪瘟病毒可在体外长期存活，且可经野猪以及蜱虫传播，因此该病毒难以彻底杀灭，有效的抗病毒药物既可以封锁病毒疫区，为消杀争取宝贵时间，也可以显著提高患病猪的生存时间，提高患病猪的存活率，为激活猪自身的免疫系统争取时间，因此，开发抗非洲猪瘟病毒药物具有十分积极的现实意义。
[0008]现有技术中，没有Tilorone/盐酸Tilorone对非洲猪瘟病毒的抑制/治疗效果的研究和公开。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种利用度高，半衰期长，活性强，选择性系数高、安全性高，预防/治疗非洲猪瘟病毒感染效果好的Tilorone的应用。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0011]泰洛龙及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。
[0012]泰洛龙或盐酸泰洛龙作为唯一活性成分在制备预防非洲猪瘟病毒药物的用途。
[0013]进一步的，所述药物以2,7
‑
双[2
‑
(二乙基氨基)乙氧基]‑9‑
芴酮及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为药物活性成分制成的剂型。
[0014]进一步的，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂或注射剂。
[0015]本专利技术提供的Tilorone预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的用途，不仅可有效预防非洲猪瘟病毒的感染(在病毒感染前给药，降低了90％的病毒基因组拷贝)，且可显著抑制非洲猪瘟病毒增殖(IC
50
为0.3μM，对细胞毒性的CC
50
为40.2μM，选择性系数CC
50
/IC
50
高达133.8倍)，具备显著的抗病毒增殖能力和高度的安全性；小型巴马猪药代数据显示该药具有优异的绝对口服生物利用度(54.1％)，半衰期9.6～14.1h，适合一天一次给药，口服或者静脉给药均可。该药的最大耐受剂量高于550mg/kg。该药是极具前景的抗非洲猪瘟病毒药物，具体的应用场景包括封锁疫区，提高患病猪生存时间以及存活率，联合疫苗治疗，增强疫苗的抗病毒治疗效果等。
[0016]Tilorone作为活性成分用于非洲猪瘟病毒预防/治疗的方法，该药具备显著的预防/抗非洲猪瘟病毒感染的活性和极高的安全性，选择性系数高达133.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.泰洛龙及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。2.泰洛龙或盐酸泰洛龙作为唯一活性成分在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。3.泰洛龙或盐酸泰洛龙作为唯一活性成分在制备预防非洲猪瘟病毒药物的用途。4.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于：所述药物以2,7

【专利技术属性】
技术研发人员：翁长江，金锋，郑君，李婷婷，魏文娟，黄韬，李江南，黄丽，张朝霞，
申请(专利权)人：深圳智药信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：