一种抗非洲猪瘟病毒的药物及其筛选方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一种抗非洲猪瘟病毒的药物及其筛选方法。一种抗非洲猪瘟病毒的药物，所述的药物为阿糖胞苷。本发明专利技术提供的优点：(1)抗病毒能力高，具备显著的抗病毒活性。(2)细胞毒性低、选择系数高，具备良好的安全性。好的安全性。好的安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种抗非洲猪瘟病毒的药物及其筛选方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种抗非洲猪瘟病毒的药物及其筛选方法。

技术介绍

[0002]非洲猪瘟病毒(African Swine Fever Virus，ASFV)最早于20世纪20年代初在非洲国家肯尼亚确定，曾在欧洲大陆爆发疫情，经过几十年的努力，20世90 年代中期欧洲的疫情几乎被消灭，但在2007年再次爆发，并于2018年8月传入我国，辽宁省沈阳市确诊首例非洲猪瘟疫情。随后，我国河南、江苏、浙江、安徽等省份相继发生疫情，经济损失初步估计超过一万亿元，给我国养猪业造成了巨大打击。我国是世界生猪生产第一大国，生猪养殖规模和猪肉消费量均居世界第一，存栏数和出栏数均超世界的50％。养猪业也是我国畜牧业的支柱产业，占比超40％。非洲猪瘟疫情的发生，给我国养猪业带来严峻挑战，但目前既无有效的疫苗也无有效的药物可以防控，寻找可防控非洲猪瘟病毒的药物具有极大的价值。
[0003]非洲猪瘟病毒(ASFV)是一类具有复杂结构的双链DNA病毒，结构上包含外膜、衣壳、双层内膜、核心壳层和基因组等5层，含3万多个蛋白亚基，形成直径约260nm的病毒球形颗粒。DNA复制是维持所有生物体包括病毒繁殖和生存最重要的机制之一，其本质是通过复制DNA产生两个拷贝的遗传信息。这个复杂的生物学过程是由DNA聚合酶(polymerase)所催化的：在模板的指引下，将单核苷酸添加到一个逐渐增长的引物之中。在许多疾病状态下，失控的或者过度活跃的DNA复制会导致癌症、自身免疫性疾病、以及病毒/细菌感染的发生与发展。开发靶向DNA聚合酶的药物，是当前生物医学领域一个重要的研究方向。
[0004]目前已上市DNA聚合酶抑制剂主要为核苷(nucleoside)/核酸(nucleotide)类似物。这些药物被生物体吸收后，通过一系列代谢相关的酶，转化为三磷酸形式——即类似于单核苷酸(dNTP)的化合物。当这种化合物被DNA聚合酶作为原料单元整合到DNA链中后，由于化学结构或者诱导空间构象的差异，DNA链不再延长，合成过程被终止，从而起到抗病毒的效果。这种抑制机制也被形象的称之为“特洛伊木马”策略。
[0005]这种策略已被应用于非洲猪瘟病毒药物的筛选，早在1986年，比利时Clercq研究组即报道在Vero细胞模型中的抗ASFV的核苷类似物筛选工作。在8种化合物中，(S)
‑
HPMPA表现出最好的抗病毒活性(MIC
50
＝0.01μg/mL)，其次为 C
‑
c3Ado(MIC
50
＝0.025μg/mL)和pyrazofurin(MIC
50
＝1μg/mL)。其后的机制研究表明，(S)
‑
HPMPA特异性地、浓度依赖地抑制了ASFV病毒DNA的合成，并且对于病毒蛋白的产生，尤其是IP
‑
73，也有明显的抑制作用。
[0006]阿糖胞苷早在1969年即被FDA批准为人用抗癌药品，截至目前，阿糖胞苷已被批准治疗急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓系白血病(CML)和非霍奇金淋巴瘤。除抗癌适应症外，作为DNA聚合酶抑制剂以及DNA合成抑制剂，阿糖胞苷也同时具有抗病毒活性。因为口服生物利用度比较低(<20％)，阿糖胞苷必须注射才有效，目前市场销售的剂量规格为20mg/mL 或者100mg/5mL，血浆蛋白结合率13％，半衰期10min，主要通过肝脏代谢。因为高效的治疗效果以及高安全性，阿糖胞苷目前已经被列入世界卫生组织的必需药品名录。
[0007]针对非洲猪瘟病毒目前既无有效的疫苗也无有效的药物可以防控的问题，寻找可防控非洲猪瘟病毒的药物具有极大的价值。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种具备显著的抗病毒活性及良好的安全性的抗非洲猪瘟病毒的药物及其筛选方法。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0010]一种抗非洲猪瘟病毒的药物，所述的药物为阿糖胞苷，其结构为
[0011][0012]进一步的，所述的药物用于抗非洲猪瘟病毒感染。
[0013]进一步的，所述的药物的给药方式为注射。
[0014]本专利技术还提供阿糖胞苷作为抗非洲猪瘟病毒药物的用途
[0015]阿糖胞苷作为抗非洲猪瘟病毒药物的用途。
[0016]本专利技术还提供阿糖胞苷的盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物的用途。
[0017]阿糖胞苷的盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为抗非洲猪瘟病毒药物的用途。
[0018]本专利技术还提供另一种阿糖胞苷的盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物的用途。
[0019]阿糖胞苷的盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为非洲猪瘟病毒DNA 聚合酶抑制剂。
[0020]本专利技术还提供一种抗非洲猪瘟病毒的药物组合物。
[0021]一种抗非洲猪瘟病毒的药物组合物，所述的药物组合物的有效成分之一为阿糖胞苷。
[0022]本专利技术还提供有效成分之一为阿糖胞苷的药物组合物的用途。
[0023]有效成分之一为阿糖胞苷的药物组合物作为抗非洲猪瘟病毒药物的用途。
[0024]本专利技术还提供一种抗非洲猪瘟病毒药物的筛选方法。
[0025]一种抗非洲猪瘟病毒药物的筛选方法，所述的方法包括：
[0026]S101，构建ASFV的DNA聚合酶模型，DNA聚合酶序列鉴定，制备ASFV 的DNA聚合酶全长蛋白序列模板，序列校准及同源性建模，同源性模型质量评价；
[0027]S102，对候选药物依次按照病毒DNA合成抑制率，细胞活性，选择系数进行多轮筛选；
[0028]S103，步骤S102筛选所得的药物在S101中ASFV的DNA聚合酶停留模型构建。
[0029]进一步的，所述的步骤S102中病毒DNA合成抑制率为第一轮筛选，筛选标准为DNA抑制率大于50％。
[0030]进一步的，所述的步骤S102中，按照细胞活性进行的第二轮筛选，筛选标准为细胞
活性大于80％，且呈剂量依赖性。
[0031]进一步的，所述的步骤S102中，测定通过第二轮的候选药物的选择系数SI。
[0032]本专利技术提供的一种抗非洲猪瘟病毒的药物，提供了阿糖胞苷用于抗非洲猪瘟病毒药物的用途。其作为抗非洲猪瘟病毒的药物，细胞毒性低、抗病毒能力高、选择系数高，可以有效防治非洲猪瘟病毒。
[0033]本专利技术提供的一种抗非洲猪瘟病毒药物的筛选方法，通过对经FDA批准的 DNA聚合酶抑制剂以及DNA合成抑制剂体外抗病毒能力(IC
50
)的筛选以及药物对正常细胞(猪肺泡巨噬细胞)的毒性(CC
50
)筛选，获得了具有显著抗病毒能力和高选择系数的药物，可用于非洲猪瘟病毒疫区的封锁以及疾病的防治。
[0034]与现有技术相比，本专利技术提供一种抗非洲猪瘟病毒的药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿糖胞苷及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。2.阿糖胞苷及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备非洲猪瘟病毒DNA聚合酶抑制剂的用途。3.阿糖胞苷作为唯一活性成分在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途或制备非洲猪瘟病毒DNA聚合酶抑制剂的用途。4.如权利要求1
‑
3所述用途，其特征在于所述药物为注射剂。5.如权利要求4所述用途，其特征在于所述注射剂采用静脉注射、皮下注射或肌肉注射的注射方式。6.一种抗非洲猪瘟病毒药物的筛选方法，其特征在于，所述的方法包括：S101，构建ASFV的DNA聚合酶模型，DNA聚合酶序列鉴定，制备ASFV的DNA聚合酶全长蛋白序列模板，序列校准及同源性...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏文娟，黄韬，翁长江，步志高，郑君，李婷婷，张朝霞，李江南，黄丽，
申请(专利权)人：深圳智药信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：