用于预防癌症复发的组合物和方法技术

本公开涉及用于预防哺乳动物中癌症复发和增强癌症免疫疗法的功效的方法和组合物。该方法中使用的组合物包含：草药提取物YIV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防癌症复发的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月9日提交的名称为“COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING RECURRENCE OF CANCER”的美国临时专利申请序号62/945,464的优先权权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]免疫检查点阻断疗法被公认为癌症治疗的突破。目前，美国FDA已批准伊匹木单抗(Ipilimumab)(抗CTLA4)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(抗PD1)、纳武单抗(Nivolumab)(抗PD1)和阿特珠单抗(Atezolizumab)(抗PDL1)用于治疗若干类型的癌症。这些抗体的基本作用机制是通过中断CTLA4
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CD80/CD86、PD1
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PDL1/PDL2之间的相互作用抑制共抑制途径来恢复细胞毒性T细胞功能。然而，并非所有患者都对这些免疫疗法有响应。这些免疫疗法也取决于肿瘤类型。例如，在胰腺癌、结肠癌和肝癌患者中尚未发现响应率或响应率低。因此，为了提高免疫治疗响应率，正在开发用于免疫抑制的特异性目标导向抑制剂或激动剂以刺激免疫响应。然而，许多这些单个目标导向的免疫增强剂在临床试验中失败。这可能是由于肿瘤环境的复杂性，其中癌细胞高度异质并且免疫细胞由处于不同发育阶段的多种细胞类型组成。
[0004]考虑到上述情况，本领域需要开发用于癌症免疫疗法的多个目标导向的免疫增强剂。本专利技术满足了这种需要。
专利
技术实现思路

[0005]本公开提供了预防哺乳动物中癌症复发的方法。方法包括向哺乳动物对象给予草药提取物，其含有：黄芩(Scutellaria baicalensis)(S)、甘草(Glycyrrhiza uralensis)(G)、芍药(Paeonia lactiflora)(P)和枣(Ziziphus jujuba)(Z)的草药提取物、其级分或存在于草药提取物或其级分中的任何活性化学物质；和/或(b)β
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葡糖醛酸糖苷酶处理的YIV
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906(YIV
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906GU)或其级分、或存在于YIV
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906GU或其级分中的任何活性化学物质。进一步向哺乳动物给予治疗有效量的至少一种免疫治疗剂。合适的免疫治疗剂包括免疫检查点抑制剂和抗体。
附图说明
[0006]当结合附图阅读时，将更好地理解以下对本专利技术具体实施方式的详细描述。为了示例本专利技术，在附图中显示了具体实施方式。然而，应理解，本专利技术不限于附图中所示实施方式的精确布置和手段。
[0007]图1A
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1B示例了YIV
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906对于抗PD1(YIV
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906，500mg/kg p.o.bid x 7；抗PD
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1抗体，200μg/小鼠i.p.qd)针对C57BL6小鼠的Hepa 1
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6肿瘤生长的抗肿瘤活性的影响。图1A是显示在第0至14天期间每个治疗组中个体肿瘤生长的斑点图(spot plot)。图1B是显示在第0至20天期间每个治疗组的平均(
±
SD)肿瘤生长的图。开始时的肿瘤大小为约180mm3。
[0008]图2A
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2F示例了YIV
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906和/或抗PD1对Hepa 1
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6肿瘤的巨噬细胞和M1/M2标志基因表达的影响。图2A是显示在处理4天后巨噬细胞浸润到Hepa 1
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6肿瘤中的F4/80的免疫组织化学染色的图像。图2B显示了在处理4天后肿瘤切片的巨噬细胞的定量。图2C和2D显示了在处理4天后Hepa 1
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6肿瘤的MCP1和iNOS蛋白表达。图2E是用于指示在第4天处理后通过RT
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qPCR确定的mRNA表达的热图(heat map)(显著上调：红色，显著下调：绿色)。图2F是基于图2E中显示的特征基因表达，显示处于M1状态的可能性的表。从T检验分析获得P值。
[0009]图3示例了YIV
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906对IFNγ或IL4将骨髓源性巨噬细胞(BMDM)极化为M1或M2样巨噬细胞的作用的影响。图3显示了在使用或不使用YIV
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906或YIV
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906GU处理的IFNγ或IL14后，BMDM的mRNA表达水平的热图。对于每一行(基因)，mRNA的上调以(红色)突出，而下调以(绿色)突出。表中的数字表示每种处理条件下的相对倍数变化基因表达(三个独立实验的平均值；所有基因表达均以肌动蛋白标准化)。骨髓细胞在小鼠M
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CSF(10ng/mL)的存在下培养7天，然后在IFNγ10ng/mL的存在下培养以诱导极化为M1样巨噬细胞，而M2样巨噬细胞由IL
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4 20ng/mL诱导24h。将YIV
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906或YIV
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906GU与IFNγ或IL4同时添加。在第8天处理后，通过qRT
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PCR确定M1或M2相关基因的mRNA表达。
[0010]图4A
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4D示例了YIV
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906GU对BMDM的IFNγ信号传导途径的蛋白质的影响。图4A是显示YIV
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906GU对BMDM的IFNγ分泌的影响的直方图(histogram)。骨髓细胞在鼠M
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CSF(10ng/mL)的存在下培养7天，然后将YIV
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906添加至细胞中24h。通过ELISA检测培养基中的IFNγ。图4B显示了单独的YIV
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906GU对BMDM的IFNγ信号传导的影响的蛋白质印迹分析。图4C显示了YIV
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906GU对BMDM的IFNγ信号传导的影响的蛋白质印迹分析。图4D显示了YIV
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906GU对IL4对BMDM的IL4信号传导的作用的影响的蛋白质印迹分析。骨髓细胞在鼠M
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CSF(10ng/mL)的存在下培养7天，然后添加IFNγ10ng/mL以诱导极化为M1样巨噬细胞，而M2样巨噬细胞由IL
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4 20ng/mL在有或无YIV
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906的情况下诱导24h。用蛋白质印迹检测蛋白质表达或磷酸化。组蛋白H3用于蛋白质负载的标准化。
[0011]图5A
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5C示例了YIV
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906对IFNγ信号传导途径中的蛋白质的影响。图5A显示了单独的YIV
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906对BMDM的IFNγ信号传导的影响的蛋白质印迹分析。图5B显示了YIV
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906对于IFNγ对BMDM的IFNγ信号传导的作用的影响的蛋白质印迹分析。图5C显示了YIV
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906对于IL4对BMDM的IL4信号传导的作用的影响的蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.预防哺乳动物中癌症复发的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种选自下列的草药组合物：(a)草药提取物YIV
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906，其包含黄芩(Scutellaria baicalensis)(S)、甘草(Glycyrrhiza uralensis)(G)、芍药(Paeonia lactiflora)(P)和枣(Ziziphus jujuba)(Z)的草药提取物、其级分、或存在于所述草药提取物或其级分中的任何活性化学物质，和(b)β
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葡糖醛酸糖苷酶处理的YIV
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906(YIV
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906GU)或其级分、或存在于所述YIV
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906GU或其级分中的任何活性化学物质；其中进一步向所述哺乳动物给予有效量的至少一种免疫治疗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中所述癌症是选自黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝癌、结肠癌、膀胱尿路上皮癌、和胰腺癌中的至少一种。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述至少一种免疫治疗剂是选自抗PD1、抗PD
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L1、和抗CTLA4抑制剂的免疫检查点抑制剂。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述至少一种免疫检查点抑制剂选自伊匹木单抗、帕博利珠单抗、纳武单抗、德瓦鲁单抗和阿特珠单抗。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述至少一种免疫治疗剂是选自siglec15抗体、抗磷脂酰丝氨酸、抗OX40、抗CD73、抗TIM3、抗CD24、抗CD47、抗PD1、抗PDL1、抗CTLA4、抗GITR、抗CD27、抗CD2...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑永齐，林嵘，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：