一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医用配制品技术领域，具体公开了一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医用配制品
，尤其涉及一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法
。

技术介绍

[0002]氟尿嘧啶，又名5‑
氟尿嘧啶，化学式为
C4H3FN2O2，是一种嘧啶类似物，属于抗代谢药的一种，主要用于治疗肿瘤
。
氟尿嘧啶是尿嘧啶的同类物，尿嘧啶是核糖核酸的一个组分
。
本药是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰
DNA
的合成
。
氟尿嘧啶同样可以干扰
RNA
的合成
。
静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在
4h
内从血液中消失
。
它在被转换成核苷酸后，被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取，氟尿嘧啶容易进入脑脊液中
。
约
20
％以原型从尿排泄出体外，其余大部分在肝中由一般对尿嘧啶代谢的机制所代谢
。
氟尿嘧啶和6‑
巯基嘌呤作为最早的抗癌药物，均从海参中提炼
。
本品口服吸收不完全且难以予测，故注射给药，静注后迅速分布到全身各组织，包括脑脊液和肿瘤组织中
。
[0003]氟尿嘧啶引起严重的消化道不良反应和骨髓抑制是其存在的最大缺陷
。
对机体缺乏选择性
、
血浆半衰期短
、
生物利用度低等缺点也成为氟尿嘧啶临床应用的瓶颈
。
为了提高氟尿嘧啶的选择性，减轻不良反应，可以对其进行包封或者负载
。
[0004]中国专利
201310439021.9
提供了一种复方氟尿嘧啶注射液及其制备方法
。
所述复方氟尿嘧啶注射液的包封率在
65
‑
75
％之间，平均粒径
≤0.30
μ
m。
该专利技术中的复方氟尿嘧啶注射液的包封率较高，且稳定性良好
。
该专利技术的制备方法改变复方氟尿嘧啶注射液处方中脂溶性成分和水溶性成分的混合方式，从而得到比现有技术所制得产品更高的包封率
。
[0005]中国专利
202211427711.8
公开了一种复方氟尿嘧啶注射液及其制备方法，该注射液包括如下组分：氟尿嘧啶
、pH
调节剂
、
植物提取物
、
等渗调节剂
、
注射用水；所述氟尿嘧啶为载体装载的氟尿嘧啶，通过用用胆固醇改性淀粉与海藻酸钠交联而成的载体对氟尿嘧啶进行包封，氟尿嘧啶接载于经表面修饰的淀粉与海藻酸钠交联而成的载体内，可显著提高其溶解度，致密的交联结构具有更好的力学性能，氟尿嘧啶能更好的被包封，并且不容易渗漏，在人体内实现具有靶向性的缓释，质量稳定具有很好的临床用药安全性
。
[0006]然而现有技术中仍然存在包封率低以及纳米载体负荷不足
、
靶向性弱的问题，这些缺陷都会影响氟尿嘧啶的效力以及生物利用度，并且会导致副作用影响患者健康，因此研发出一种更为有效安全的负载氟尿嘧啶的形式并将其应用到注射剂中将具有十分重要的意义
。

技术实现思路

[0007]有鉴于现有技术的上述缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法
。
[0008]通常，肿瘤细胞外
pH
值约为
6.5
～
7.2
，而正常组织为
7.3
～
7.4
；癌细胞内
pH
值为
5.0
～
6.0
，溶酶体
pH
值为
4.0
～
5.0。
因此，将化疗药物包被于具有靶向功能的刺激响应性纳
米递送体系中，是实现细胞靶向以及在特定部位释放药物的理想策略
。
在本专利技术中，通过异丙基氨基甲基
‑
聚乙二醇
‑
聚酰胺
‑
胺复合物对氟尿嘧啶进行负载，其中，聚酰胺
‑
胺与聚乙二醇进行复合后再进一步与2‑
(
二异丙基氨基
)
甲基丙烯酸乙酯进行迈克尔加成得到该复合物，该复合物对氟尿嘧啶进行负载后能够在肿瘤的酸性条件下发生状态的变化，从而导致药物的快速释放进入到肿瘤细胞中，从而实现药物的靶向性
。
聚酰胺
‑
胺由于其树突状的结构及较小的直径从而非常适合用于充当药物载体，然而其内部空间是完全开放的，药物很容易在未达到肿瘤细胞前就提前释放，而聚乙二醇的长链则可以在其外部形成一层保护层，同时可以改变聚乙二醇表面电中性的特质，使其不易发生细胞内吞和溶酶体的逃逸，在与聚乙二醇复合后进一步再与2‑
(
二异丙基氨基
)
甲基丙烯酸乙酯发生迈克尔加成后，在载体表面引入胺基，其具有
pH
敏感性能够在酸性
/
碱性下发生亲水
/
疏水状态的转变，从而实现内部的“闭合”，因此能够达到氟尿嘧啶在肿瘤酸性条件下的定向释放，所得到的氟尿嘧啶载体包封率高
、
靶向性强，能够极大地提升药物效力，减少副作用
。
[0009]为实现上述目的，本专利技术提供了一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0010]将
0.1
～
0.5
重量份的氢氧化钠加入到1～5重量份的水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体
0.3
～
1.2
重量份加入到8～
15
重量份的水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，加入氢氧化钠水溶液调节
pH
至
8.9
～
9.4
，搅拌混合均匀，得到的混合液经除菌过滤后灌装得到氟尿嘧啶注射液
。
[0011]优选的，所述负载氟尿嘧啶的载体是氟尿嘧啶与异丙基氨基甲基
‑
聚乙二醇
‑
聚酰胺
‑
胺复合物在进行负载后所得到的
。
[0012]进一步优选的，所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法包括如下步骤：
[0013]S1
将聚乙二醇和4‑
二甲氨基嘧啶
、
乙醛酸
、
二环己基碳二亚胺在溶剂中混合
、
搅拌，再经后处理得到聚乙二醇衍生物；
[0014]S2
将聚酰胺
‑
胺
、
无水硫酸钠加入到溶剂中混合，惰性气氛下加入聚乙二醇衍生物，加热搅拌，后处理得到聚乙二醇
‑
聚酰胺
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将
0.1
～
0.5
重量份的氢氧化钠加入到1～5重量份的水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体
0.3
～
1.2
重量份加入到8～
15
重量份的水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，用氢氧化钠水溶液调节
pH
至
8.9
～
9.4
，搅拌混合均匀，得到的混合液经除菌过滤后灌装得到氟尿嘧啶注射液
。2.
如权利要求1所述的氟尿嘧啶注射液的制备方法，其特征在于：所述负载氟尿嘧啶的载体是氟尿嘧啶与异丙基氨基甲基
‑
聚乙二醇
‑
聚酰胺
‑
胺复合物在进行负载后所得到的
。3.
如权利要求2所述的氟尿嘧啶注射液的制备方法，其特征在于：所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法包括如下步骤：
S1
将聚乙二醇和4‑
二甲氨基嘧啶
、
乙醛酸
、
二环己基碳二亚胺在溶剂中混合
、
搅拌，再经后处理得到聚乙二醇衍生物；
S2
将聚酰胺
‑
胺
、
无水硫酸钠加入到溶剂中混合，惰性气氛下加入聚乙二醇衍生物，加热搅拌，后处理得到聚乙二醇
‑
聚酰胺<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李强，刘雅辉，黎克湖，王宇斌，
申请(专利权)人：海南卓科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：