一种酮咯酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体是一种酮咯酸的制备方法，在使用碱水解中间体A5制备酮咯酸的过程中，加入硼氢化物，得到的酮咯酸的样品，按照中国药典溶液颜色检查法进行检查，显著比现有技术得到的样品颜色浅，本发明专利技术酮咯酸的制备方法，与现有技术中在与氨丁三醇成盐过程中使用还原性硫化物的方法相比，可以避免炽灼残渣不合格的风险，为工作人员提供了便利。为工作人员提供了便利。为工作人员提供了便利。

【技术实现步骤摘要】
一种酮咯酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体是一种酮咯酸的制备方法。

技术介绍

[0002]酮咯酸氨丁三醇，是可供注射的非甾体抗炎药，1990年上市。酮咯酸氨丁三醇注射液主要适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，如附图2所示，《中国药物化学杂志》2002，12(4)：228
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229中公开的酮咯酸的合成路线如下，得到酮咯酸后，与氨丁三醇成盐，得到成品原料药酮咯酸氨丁三醇。
[0003]中国专利申请CN108191876A中，公开了如下的合成路线，使用吡咯与碘代丙二酸二乙酯，在铁盐和氧化剂作用下反应，得到的中间体与1,2
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二氯乙烷反应，关环后，经过傅克酰化反应，与苯甲酰氯反应，然后使用碱水解、脱羧后，得到酮咯酸。在该制备方法中，使用双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇作为氧化剂。
[0004]现有技术中，由于酮咯酸的结构存在长共轭体系，易于氧化形成有色杂质。在中国药典2020年版二部中对酮咯酸氨丁三醇的原料药的溶液颜色进行了规定，取酮咯酸氨丁三醇0.30g，加水10ml溶解后，如显色，与黄色或黄绿色3号标准比色液比较，不得更深。对酮咯酸氨丁三醇注射液的颜色也进行了规定，取制剂，与黄色或黄绿色4号标准比色液比较，不得更深。
[0005]现有的酮咯酸的制备方法，使用高锰酸钾等氧化剂，会导致酮咯酸的颜色变深，进而影响酮咯酸氨丁三醇成品的颜色，在与氨丁三醇成盐的过程中使用含低价硫原子的还原剂，由于在最后一步酮咯酸与氨丁三醇成盐的过程，使用无机盐作为试剂，会增加无机盐带入酮咯酸氨丁三醇成品的风险，使用十分不便，因此，针对以上现状，迫切需要开发一种酮咯酸的制备方法，以克服当前实际应用中的不足。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种酮咯酸的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种酮咯酸的制备方法，包括如下步骤：步骤1：将中间体A5溶解在溶剂中，加入氢氧化钠或者氢氧化钾溶液；步骤2：搅拌溶液，并加入硼氢化物，加热至50
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60℃，搅拌反应；步骤3：使用TLC监控反应至反应完全；步骤4：减压将溶剂蒸出，在0
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10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值，有白色固体析出，抽滤，真空干燥后得到酮咯酸。
[0008]一种酮咯酸，应用于如上所述的酮咯酸的制备方法。
[0009]一种制备得到酮咯酸氨丁三醇的方法，应用于如上所述的酮咯酸，该方法包括如下步骤：
将酮咯酸（50g，0.196mol，1.0eq.）加入到95%乙醇（150ml）中，搅拌加热，升温至50
‑
60℃，固体溶解后，加入活性炭（5g），在50
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60℃搅拌45分钟，将活性炭滤除；向滤液中加入氨丁三醇固体（28.5g，0.235mol，1.2eq.），加热至50
‑
60℃，固体全部溶解，停止加热，将溶液冷却至40℃以下，加入少量晶种，有固体析出，将温度降温至20℃以下，搅拌析晶8小时以上，过滤，滤饼用无水乙醇（25ml
×
2）淋洗，得到类白色固体，在50
±
5℃真空干燥，得到酮咯酸氨丁三醇。
[0010]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：当制备酮咯酸时，在使用碱水解中间体A5制备酮咯酸的过程中，加入硼氢化物，得到的酮咯酸的样品，本技术方案得到的酮咯酸颜色与现有技术得到的样品相比，显著较浅，将不同来源的酮咯酸按照上述的方法制备得到酮咯酸氨丁三醇，按照中国药典第一法进行检测，溶液颜色显著浅于按照现有技术得到的酮咯酸氨丁三醇，且由于避免了在最后成盐精制步骤使用硫代硫酸钠等无机盐，可以避免成品炽灼残渣项目检测不合格的风险，值得推广。
附图说明
[0011]图1为本专利技术实施例中酮咯酸的制备示意图。
[0012]图2为本专利技术实施例中《中国药物化学杂志》公开的酮咯酸的合成路线图。
具体实施方式
[0013]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0014]以下结合具体实施例对本专利技术的具体实现进行详细描述。
[0015]对比例1：按照中国医药工业杂志2019,50(8):868
‑
870方法制备酮咯酸氨丁三醇，如图2所示。
[0016]将中间体A3(100g，0.425mol，1.0eq.)、碳酸钾(250g，1.8mol，4.25eq.)、四丁基溴化铵（18.7g，0.058mol，0.13eq.）和丙二酸二乙酯（100g，0.625mol，1.47eq.）加至甲苯（830ml）和N,N
‑
二甲基甲酰胺（170ml）中，在85
±
5℃搅拌反应12小时，然后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯（830ml），依次用纯化水（830ml
×
3）洗涤、饱和氯化钠溶液（830ml）洗涤。加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到油状物中间体A4，加入乙酸（170ml）溶解，备用。
[0017]将四水合乙酸锰（195g，0.79mol，1.87eq.）溶解于乙酸（1700ml）中，加热至75
±
5℃，搅拌溶清。加入高锰酸钾（30g，0.19mol，0.45eq.）、乙酸酐（210ml，1.75mol，4.12eq.）和乙酸钠（97.5g，1.2mol，2.8eq.），加入上述的中间体A4的乙酸溶液，控制80~85℃反应5小时，将反应液倾入纯化水（830ml）中，用甲苯（670ml
×
2）萃取，合并有机相，用纯化水（830ml
×
3）洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩蒸出甲苯，得到淡黄色油状物，为中间体A5。
[0018]向上步得到的中间体A5油状物中加入甲醇（850ml），1.8mol/L的氢氧化钾溶液
（1420ml, 2.56mol，6eq.），加热至60~65℃，搅拌反应4小时，减压整除甲醇，降温至0
‑
10℃，用浓盐酸调节pH至2，有淡黄色固体析出，过滤，将湿滤饼加入到反应瓶中，加入甲醇（350ml）搅拌，加入纯化水（350ml），加热至溶解，冷却至0
‑
10℃，析晶，得到类白色固体，干燥后，共68.3g，为酮咯酸，收率63.0%。
[0019]将酮咯酸（60g，0.233mol，1.0eq.）、氨丁三醇（28.4g，0.233mol，1.0eq.）和硫代硫酸钠（0.15g，0.75mmol，0.003eq.）加入到无水乙醇（225ml）中，加热至80
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酮咯酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：将中间体A5溶解在溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液；步骤2：搅拌溶液，并加入硼氢化物，加热至50
‑
60℃，搅拌反应；步骤3：使用TLC监控反应至反应完全；步骤4：反应结束后，减压将溶剂蒸出，在0
‑
10℃的条件下，滴加浓盐酸，调节pH值，有白色固体析出，抽滤，真空干燥后得到酮咯酸。2.根据权利要求1所述的酮咯酸的制备方法，其特征在于，在步骤1中，所述溶剂为甲醇或乙醇。3.根据权利要求1所述的酮咯酸的制备方法，其特征在于，在步骤2中，所述硼氢化物包括有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。4.根据权利要求3所述的酮咯酸的制备方法，其特征在于，所述硼氢化物为硼氢化钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：李强，刘雅辉，王宇斌，黎克湖，符朝业，
申请(专利权)人：海南卓科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：