一种工业化合成左卡尼汀的方法技术

本发明专利技术提供了一种工业化合成左卡尼汀的方法，以甲酸钠/乙醇混合体系为氢供体、新型Ni配合物为催化剂，将原料4

【技术实现步骤摘要】
一种工业化合成左卡尼汀的方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种工业化合成左卡尼汀的方法。

技术介绍

[0002]左卡尼汀，又称左旋肉碱，化学名称：(R)
‑3‑
羧基
‑2‑
羟基
‑
N,N,N
‑
三甲基
‑1‑
丙铵氢氧化物内盐，结构式为
[0003]左卡尼汀为人体代谢所必需的
ꢀ“
类维生素”的营养素，是人体中广泛存在的一种氨基酸。人体中左卡尼汀有两种来源，其一是从膳食中摄取，其二是内源性合成，在一系列肝酶作用下由赖氨酸和蛋氨酸合成左卡尼汀。左卡尼汀在临床上有许多应用，例如，对左卡尼汀缺乏症、心血管疾病、高血脂、透析的肾病患者、肝硬化和糖尿病患者等均有疗效或辅助治疗作用。目前文献报道的左卡尼汀合成方法有：1)提取法，2）生物合成法，3）化学合成法。提取法和生物合成法，由于提取纯化的步骤较多，且产量较低，难以形成规模生产。目前多数厂家采用化学合成法制备左卡尼汀。
[0004]“沈大冬,朱锦桃.L
‑
(
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)
ꢀ‑
肉碱的合成.中国医药工业杂志
”ꢀ
以环氧氯丙烷为起始原料，采用( S )
ꢀ‑
Salen Co催化剂经过动力学拆分得到右旋环氧氯丙烷，其与三甲胺盐酸盐反应制得季铵盐，再和氰化钠反应，经过水解得到左卡尼汀。然而该方法方法工艺路线长，设备投资大，并且用到剧毒氰化钠，危险性强，环境不友好，三废处理困难，并且需要拆分，造成收率低且制造成本高。
[0005]CN102952028A公开了以4
‑
氯乙酰乙酸乙酯为原料，在手性催化剂{ ［Ru( p
‑
cymene) I( + ) TMBTP］I} 作用下，于高温经催化氢化制得( R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，再与质量分数为45 %的三甲胺水溶液在高温反应24 h 转化为左卡尼汀。然而该方法采用的{［Ru( p
‑
cymene) I( + ) TMBTP］I} 手性催化剂没有工业化生产，制备工艺复杂，成本极高，不适用于工业化生产，此外，还原反应使用了氢气，且需要在高温高压环境下进行，对设备要求高、危险性强。
[0006]CN101875616A公开了以4
‑
氯乙酰乙酸乙酯为原料，在手性催化剂L
‑
酒石酸修饰的Ni
‑
B /SiO 作用下低温氢化还原，得到( R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，再与质量分数为33 %的三甲胺反应生成左卡尼汀。然而，该方法对映体选择性差，( R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯的纯度低，且同样使用了氢气，需要在高压条件下进行，对设备要求高。
[0007]针对现有技术的不足，有必要开发一种反应条件温和、适合工业化生产的合成左卡尼汀的方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种工业化合成左卡尼汀的方法。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用技术方案包括如下步骤：a）(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯的合成：4
‑
氯乙酰乙酸乙酯在氢供体、Ni催化剂作
用下发生还原反应生成(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯；所述氢供体为甲酸钠/乙醇混合体系，反应式为：
[0010]b) 左卡尼汀的合成： (R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯和三甲胺在碱存在下发生反应，反应毕，加入稀盐酸调节pH后采用阳离子树脂柱纯化得到左卡尼汀；
[0011]在一些实施例中，步骤a）所述Ni催化剂的结构通式如下：
[0012]在一些实施例中，步骤a）的后处理包括以下步骤：(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯粗品加入醇升温溶解，随后降温至0～10℃后加入旋光纯度ee值大于99.0%的(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯纯品进行结晶诱导不对称转化，析晶后过滤干燥得到高纯度(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯。
[0013]优选地，所述醇选自甲醇或乙醇；4
‑
氯乙酰乙酸乙酯与(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯纯品的摩尔比为1:（0.01～0.02）。
[0014]在一些实施例中，步骤a）所述乙醇既可以作为氢供体，同时也可以作为反应溶剂，即反应无须额外加入其他有机溶剂。
[0015]在一些实施例中，步骤a）中，4
‑
氯乙酰乙酸乙酯与Ni催化剂的摩尔比为1:（0.1～0.2）；4
‑
氯乙酰乙酸乙酯与乙醇的摩尔体积比为1 mol:（100～300 mL）；4
‑
氯乙酰乙酸乙酯与甲酸钠的摩尔比为1:（1～1.2）；反应温度为50～75℃，反应时间为10～20h。
[0016]在一些实施例中，步骤b）所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。优选氢氧化钠。
[0017]在一些实施例中，步骤b）所述阳离子树脂柱优选为732型阳离子树脂柱。
[0018]在一些实施例中，步骤b）所述(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯与三甲胺的摩尔比为1:（1.5～3.0）；所述(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯与碱的摩尔比为1:（2.0～3.0）；反应温度为0～30℃。
[0019]在一些实施例中，步骤b）调节pH为6。
[0020]在一些实施例中，步骤b）所述阳离子树脂柱纯化操作包括：将反应液加入阳离子树脂柱，控制柱下流速（5～10）ml/min，加料毕，向树脂柱中加入纯化水，控制柱下流速（10～20）ml/min，测柱下排液pH值为6时结束；然后再加入稀氨水，控制柱下流速（3～10）ml/min，当柱下排液的pH值为7时开始接收，pH值＞8停止接收，合并接收液，旋干得白色左卡尼汀固体。
[0021]本专利技术取得了以下有益效果：
1）本专利技术以甲酸钠/乙醇混合体系为氢供体、新型Ni配合物为催化剂，将原料4
‑
氯乙酰乙酸乙酯高效、快速地还原成ee值大于99.0%的( R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，催化剂制备工艺简单，且避免了使用氢气作为还原剂，不需要在高温高压条件下进行，对设备要求低，大大降低了生产成本，具有良好的工业生产前景。
[0022]2）本专利技术通过加入旋光纯度ee值大于99.0%的(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种工业化合成左卡尼汀的方法，其特征在于，包括如下步骤：a）(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯的合成：4
‑
氯乙酰乙酸乙酯在氢供体、Ni催化剂作用下发生还原反应生成(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯；所述氢供体为甲酸钠/乙醇混合体系，反应式为：2.b) 左卡尼汀的合成： (R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯和三甲胺在碱存在下发生反应，反应毕，加入稀盐酸调节pH后采用阳离子树脂柱纯化得到左卡尼汀；3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a）所述Ni催化剂的结构通式如下：4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a）的后处理包括以下步骤：(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯粗品加入醇升温溶解，随后降温至0～10℃后加入旋光纯度ee值大于99.0%的(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯纯品进行结晶诱导不对称转化，析晶后过滤干燥得到高纯度(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述醇选自甲醇或乙醇；4
‑
氯乙酰乙酸乙酯与(R)
ꢀ‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯纯品的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：李强，
申请(专利权)人：海南卓科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：