嘧啶二酮类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提出了一种有效抑制CD73活性的新化合物，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途途途

【技术实现步骤摘要】
嘧啶二酮类化合物及其用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体的，本专利技术涉及嘧啶二酮类化合物，更具体的，本专利技术涉及一种嘧啶二酮类化合物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]CD73又称为胞外5
’‑
核苷酸水解酶，属于金属磷酸酯酶超家族的外切核酸酶，是一种外周糖蛋白，其主要形式是通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在质膜上，分子量为70KD，由NT5E基因编码。CD73广泛表达于不同组织的细胞表面，包括脑、肺、心、脾、淋巴结、肾、结肠、血管内皮和骨髓；各种免疫细胞也有表达，包括巨噬细胞、中性粒细胞、髓系抑制细胞(MDSCs)、树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)和调节性T细胞(Treg)(Soleimani A等人，Biochimie,2020,176:21
‑
30.)；多种肿瘤细胞也有高表达的CD73，如：黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌和前列腺癌等(Gao Z等人，Biomed Res Int,2014,2014:460654.)。CD73也以可溶性形式(s本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，m为0、1、2、3或者4；中R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基、或、未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基
‑
O
‑
；所述的被R
a
取代的C1‑
C6烷基、或、所述的被R
a
取代的C1‑
C6烷基
‑
O
‑
中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、
‑
COOH、
‑
C(＝O)NH2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；当m不为0或1时，R1独立地为相同或不同；n为0、1、2或者3；X选自N或者C；Z1，Z2各自独立地选自N或者C；中Y1，Y2，Y3各自独立地选自N、C、O或S；所述Y1，Y2，Y3各自独立地被一个或多个R2取代；R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被R
b
取代的基团，所述的R
b
取代可以是一个或多个取代，所述的R
b
各自独立地为下列取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、C3‑
C6环烷基、5
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基、4
‑
8元杂环烷基、或3
‑
9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5
‑
8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的4
‑
8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的4
‑
8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个。2.式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，m为0、1、2、3或者4；中R1独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基、或、未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基
‑
O
‑
；所述的被R
a
取代的C1‑
C6烷基、或、所述的被R
a
取代的C1‑
C6烷基
‑
O
‑
中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、
‑
COOH、
‑
C(＝O)NH2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；当m不为0或1时，R1独立地为相同或不同；n为0、1、2或者3；X选自N或者C；Z1，Z2各自独立地选自N或者C；中Y1，Y2，Y3各自独立地选自N、C、O或S；所述Y1，Y2，Y3各自独立地被一个或多个R2取代；R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被R
b
取代的基团，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、C3‑
C6环烷基、5
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基、4
‑
8元杂环烷基、或3
‑
9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5
‑
8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的4
‑
8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的4
‑
8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个。3.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述未取代或被R
b
取代的基团中，所述基团各自独立地选自C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、5
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基、4
‑
8元杂环烷基或4
‑
8元杂环烯基。4.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述为或者优选为
和/或，为5元杂芳基、5元杂环烷基或5元杂环烯基，优选为5元杂芳基；和/或，当为5元杂芳基时，所述杂芳基的杂原子为N；和/或，当为5元杂芳基时，所述杂芳基的杂原子数为1
‑
3个，优选为1或2个。5.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，中，当R1为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl；和/或，当R1为卤素时，m为1或2，优选地，m为1；和/或，当R1为未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基或未取代或被R
a
取代的C1‑
C6烷基
‑
O
‑
时，m为1或2，优选地，m为1；和/或，当R1为被R
a
取代的C1‑
C6烷基或被R
a
取代的C1‑
C6烷基
‑
O
‑
时，所述的取代的个数独立地为1
‑
3个；和/或，R1独立地选自未取代或被R
a
取代的C1‑
C4烷基或未取代或被R
a
取代的C1‑
C4烷基
‑
O
‑
，所述的R
a
取代是一个或多个取代，所述的R
a
各自独立地选自以下取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、
‑
COOH、
‑
C(＝O)NH2；和/或，R1独立地选自未取代或被R
a
取代的C1‑
C3烷基或未取代或被R
a
取代的C1‑
C3烷基
‑
O
‑
，所述的R
a
取代是一个或多个取代，所述的R
a
各自独立地选自以下取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基；和/或，R1独立地选自未取代或被R
a
取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，所述的R
a
取代是一个或多个取代，所述的R
a
各自独立地选自以下取代基卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基；和/或，R1独立地选自未取代或被R
a
取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，当R
a
为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。6.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，中，R1独立地选自未取代或被R
a
取代的C1‑
C4烷基，所述的R
a
取代是一个或多个取代，所述的R
a
各自独立地选自以下取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基；其中m为1或2，n为0，优选地，m为1且n为0。7.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
中，当Y1、Y2、Y3各自独立地被一个或多个R2取代时，所述R2的总数为1～3个；和/或，R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被R
b
取代的C1‑
C6烷基，所述的R
b
取代是一个或多个取代，所述的R
b
各自独立地为下列取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、C3‑
C6环烷基、5
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基、4
‑
8元杂环烷基、或3
‑
9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5
‑
8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的4
‑
8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的4
‑
8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；和/或，当R2为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F或Cl；和/或，R2独立地选自未取代或被R
b
取代的C1‑
C6烷基，所述的R
b
取代是一个或多个取代，所述的R
b
各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、C3‑
C6环烷基、5
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基、4
‑
8元杂环烷基、或3
‑
9元杂环烯基；所述的5
‑
8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的4
‑
8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；所述的4
‑
8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个；和/或，R2独立地选自未取代或被R
b
取代的C1‑
C4烷基，所述的R
b
取代是一个或多个取代，所述的R
b
各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、C3‑
C6环烷基；和/或，R2独立地选自未取代或被R
b
取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，所述的R
b
取代是一个或多个取代，所述的R
b
各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
O
‑
、C3‑
C6环烷基；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的C3‑
C6环烷基时，所述的C3‑
C6环烷基独立地为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，优选为环丙烷、环丁烷；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的5
‑
8元芳基时，所述的5
‑
8元芳基独立地为苯基或萘基，优选为苯基；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的5
‑
8元杂芳基时，所述的5
‑
8元杂芳基独立地为吡咯，吡唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪或嘧啶，优选为吡唑、呋喃、噻吩、吡啶；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的4
‑
8元杂环烷基时，所述的4
‑
8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、六氢吡喃或四氢
‑
2H
‑
硫吡喃1,1
‑
二氧化物，优选为氮杂环丁烷，氧杂环丁烷；和/或，当R2为未取代或被R
b
取代的4
‑
8元杂环烯基时，所述的4
‑
8元杂环烯基独立地为1,2,3,4
‑
四氢吡啶基、1,2
‑
二氢吡啶基、1,4
‑
二氢吡啶基、1,2,3,6
‑
四氢吡啶基、1,4,5,6
‑
四氢嘧啶基、2
‑
吡咯啉基、3
‑
吡咯啉基、2
‑
咪唑啉基、2
‑
吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢恶二唑基、二氢噻唑基、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃基、二氢呋喃基、或氟代二氢呋喃基及其氧化物，优选为二氢噻唑基、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃基、二氢呋喃基；和/或，当R2为取代的C1‑
C6烷基、取代的C3‑
C6环烷基、取代的5
‑
8元芳基、取代的5
‑
8元杂芳基或取代的的4
‑
8元杂环烷基时，所述的取代的个数为3个；和/或，当R2为取代的C1‑
C6烷基、取代的C3‑
C6环烷基、取代的5
‑
8元芳基、取代的5
‑
8元杂
芳基或取代的的4
‑
8元杂环烷基，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的卤素为F、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，常少华，李学强，刘勇，王洪强，叶大炳，王永刚，钱丽娜，刘礼飞，张博，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：