治疗冠状病毒的方法技术

本发明专利技术涉及使用具有抗微管蛋白或微管蛋白破坏活性的化合物治疗冠状病毒感染的方法。白破坏活性的化合物治疗冠状病毒感染的方法。白破坏活性的化合物治疗冠状病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗冠状病毒的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月3日提交的美国临时申请第63/004,781号、以及2021年2月4日提交的第63/145,886号的权益，其通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及使用具有细胞骨架干扰剂活性的化合物治疗冠状病毒的方法，以及包括所述化合物与药学上可接受的赋形剂和/或另外的细胞骨架干扰剂化合物的制剂。

技术介绍

[0004]在过去20年里，一些病毒流行病已经构成了严重的全球公共卫生风险，包括2002
‑
2003年的严重急性呼吸综合征冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus，SARS
‑
CoV)、2012年的中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East Respiratory Syndrome coronavirus，MERS
‑
CoV)、以及2014
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2016年的埃博拉。2019年11月17日出现了一种新的病毒性急性重症呼吸道疾病。2020年2月，世界卫生组织(WHO)宣布该疾病的名称为COVID
‑
19，以用于2019年首次发现的冠状病毒疾病。由于与SARS
‑
CoV相似，导致这种疾病的冠状病毒最终被国际病毒分类委员会(International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV)命名为SARS
‑
>CoV
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2。截至2020年3月31日，COVID
‑
19(SARS
‑
CoV
‑
2)已被宣布为全球有超过804,061例病例和死亡39074例的流行病。截至2021年3月，全球病例数增至128,109,427例，并且死亡2,800,279例(3％)，确诊治愈103,307,591例(97％)。SARS
‑
CoV
‑
2疫苗于2020年12月开始在美国获得批准，2021年3月提供了三份紧急使用授权(EUAs)；然而，未达到群体免疫尚。尽管全球范围内正在进行社会隔离和免疫接种工作，但仍有518,201例活跃病例，其中包括目前全球约10万名重症患者。
[0005]冠状病毒是包膜的正义单链RNA病毒。它们感染鸟类和哺乳动物，尤其是它们的呼吸系统和胃肠系统。由于冠状病毒的高突变率和重组率，动物到动物和动物到人的宿主转移事件频繁发生。在严重急性呼吸系统综合症(SARS)爆发期间，蝙蝠被鉴定为天然宿主。
[0006]SARS
‑
CoV
‑
2是一种包膜的、非片段的、正义的单链RNA病毒，其具有异常大的RNA基因组、核衣壳和从其表面突出的球棒状刺突，称为刺突(S)蛋白。它属于β冠状病毒属(betacoronavirus)，包括SARS
‑
CoV和MERS
‑
CoV。这些病毒引起了各种严重程度的流行病，其具有呼吸道和呼吸道外的临床表现、高度传染性以及死亡率在10
‑
35％之间。冠状病毒超家族(冠状病毒科，Coronaviridae)包括数种具有大RNA基因组的人类病原体，如流行性感冒和病毒性脑炎，它们被分为α、β、δ、γ冠状病毒家族，然后进一步分为谱系A、B、C和D。SARS
‑
CoV
‑
2是谱系B型β冠状病毒。
[0007]SARS
‑
CoV
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2的临床表现从无症状到特征为具有呼吸衰竭的肺炎的临床病症，需要在重症监护室(ICU)进行机械通气和支持，再到脓毒症、脓毒性休克和多器官衰竭而变化。中国CDC临床表现报告了2019
‑
2020年感染SARS
‑
CoV
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2的中国群体中的以下疾病分类和轻症、重症和危重病症率，这些病症在其他感染群体中似乎相似：(1)轻症(81％)：上呼吸道病
毒感染的症状，包括轻度发热、咳嗽(干咳)、咽痛、鼻塞、头痛、肌肉疼痛或不适。没有出现更严重疾病，如呼吸困难的症状；(2)重症(14％)：呼吸困难，呼吸频率≥30次/min，血氧饱和度(SpO2)≤93％，PaO2/FiO2比率或P/F[血压(氧分压，PaO2)与供氧百分比(吸氧分数，FiO2)之间的比率]<300，和/或24
‑
48小时内影像学检查肺浸润>50％；和(3)危重病症(5％)：呼吸衰竭、脓毒性休克和/或多器官功能障碍。在某些情况下，发生异常的免疫系统过度反应，其被标记为“细胞因子风暴”。所述细胞因子风暴临床上表现为以发热和多器官功能障碍为特征的急性全身炎症综合征。细胞因子和趋化因子是由病毒感染诱导的，该病毒感染过度活化炎症反应(如NLRP3炎症小体活化)，而该炎症反应可导致脓毒性休克和广泛的组织损伤。
[0008]截至2021年3月COVID
‑
19的疾病和药物治疗谱(除非另有说明)总结在以下段落中：COVID
‑
19的潜在治疗药物类别包括抗体、抗病毒和抗炎疗法。在感染的早期，疾病的严重程度相对较轻，并且治疗可以集中在预防病毒进入细胞(抗体疗法)或抑制病毒复制(抗病毒疗法)。在更严重的情况下，患者进展为包括肺部感染，在这种情况下，建议增加抗炎疗法。例如，在撰写时，住院患者通常接受瑞德西韦(remdesivir，抗病毒)和地塞米松(抗炎)作为护理标准，而具有进展为危重病症的高风险轻度至中度非住院患者可单独接受抗病毒疗法。当出现肺部感染时，它可发展为严重急性呼吸综合征(SARS)，在这种情况下需要补充氧气，包括通过机械通气或体外膜肺氧合(ECMO)。在COVID
‑
19感染的后期SARS阶段，无法抵抗的炎症反应是导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的呼吸系统损伤的主要原因，必须使用抗炎疗法，这些疗法的疗效数据有限，抗病毒药物疗效的证据较少，并且也没有SARS中抗体的有前景的疗效数据。
[0009]尽管获得了多个EUA和批准，但COVID
‑
19早期感染和SARS的药物治疗效果不佳，并且在疾病过程中的所有阶段药物治疗仍未满足临床需求。不幸的是，SARS的主要治疗仍然是对严重感染患者的支持性护理和氧气治疗。在氧气治疗难治性呼吸衰竭的情况下，机械通气或ECMO可能是必要的，而血液动力学支持对于控制脓毒性休克是必不可少的。SARS
‑
CoV
‑
2感染个体的总死亡率似乎为3％
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4％，并且世界卫生组织严重程度评分>4的患者的总死亡率高达40％。因此，截至2021年3月当前可用的药物治疗被讨论为潜在的治疗类别。例如，只有瑞德西韦被批准为抗病毒药物并且其疗效非常有限，而地塞米松被推荐为EUA抗炎疗法。此外，还有一系列在紧急使用授权(EUA本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通过向个体施予具有治疗有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：其中A是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
‑
(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷基氨基、氨基(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
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CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、
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OCH2Ph、
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NHCO
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(C1‑
C4)烷基、COOH、
‑
C(O)Ph、C(O)O
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(C1‑
C4)烷基、C(O)H、
‑
C(O)NH2或NO2中的至少一种取代；B是咪唑或苯并咪唑，其任选地被(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
‑
(C1‑
C4)烷基、O
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卤代(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
‑
CH2CN、羟基或NO2中的至少一种取代；R1、R2和R3独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷基氨基、氨基(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
‑
CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、
‑
OCH2Ph、
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NHCO
‑
(C1‑
C4)烷基、COOH、
‑
C(O)Ph、C(O)O
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(C1‑
C4)烷基、C(O)H、
‑
C(O)NH2或NO2中的至少一种；X是键或NH；Y是
‑
C＝O；以及m是1
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3。2.根据权利要求1所述的方法，其中A是苯基或吲哚基，其任选地被(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷基氨基、氨基(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
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CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、
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NHCO
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(C1‑
C4)烷基、COOH、
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C(O)Ph、C(O)O
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(C1‑
C4)烷基、C(O)H、
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C(O)NH2或NO2中的至少一种取代；B是咪唑，其任选地被(C1‑
C4)烷基中的至少一种取代；R1、R2和R3独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷基氨基、氨基(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
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CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、
‑
OCH2Ph、
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NHCO
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(C1‑
C4)烷基、COOH、
‑
C(O)Ph、C(O)O
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(C1‑
C4)烷基、C(O)H、
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C(O)NH2或NO2中的至少一种；X是键或NH；Y是
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C＝O；以及m是1
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3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。3.根据权利要求1所述的方法，其中A是苯基，其任选地被(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)烷基、O
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C4)烷基氨基、氨基(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
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CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、
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至少一种取代；B是咪唑，其任选地被(C1‑
C4)烷基中的至少一种取代；R1、R2和R3独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
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(C1‑
C4)烷基、O
‑
(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷基氨基、氨基(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
‑
CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、
‑
OCH2Ph、
‑
NHCO
‑
(C1‑
C4)烷基、COOH、
‑
C(O)Ph、C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、C(O)H、
‑
C(O)NH2或NO2中的至少一种；X是键或NH；Y是
‑
C＝O；以及m是1
‑
3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。4.根据权利要求1所述的方法，其中A是吲哚基，其任选地被(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
‑
(C1‑
C4)烷基、O
‑
(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷基氨基、氨基(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
‑
CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、
‑
OCH2Ph、
‑
NHCO
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烷基、COOH、
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C(O)Ph、C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、C(O)H、
‑
C(O)NH2或NO2中的至少一种取代；B是咪唑，其任选地被(C1‑
C4)烷基中的至少一种取代；R1、R2和R3独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、O
‑
(C1‑
C4)烷基、O
‑
(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷基氨基、氨基(C1‑
C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、
‑
CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、
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OCH2Ph、
‑
NHCO
‑
(C1‑
C4)烷基、COOH、
‑
C(O)Ph、C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、C(O)H、
‑
C(O)NH2或NO2中的至少一种；X是键或NH；Y是
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C＝O；以及m是1
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3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。5.根据权利要求1所述的方法，其中A是吲哚基，其任选地被(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：维鲁公司，
类型：发明
国别省市：