用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法技术

本发明专利技术提供用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法，及其用途。具体地，本发明专利技术提供用于GnRH拮抗剂的控制释放的聚合物组合物和方法。

Compositions and methods for long-term release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonists

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法相关申请的交叉引用本专利申请要求于2017年1月31日提交的美国临时专利申请62/452,788的优先权和权益，所述美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法，及其用途。具体地，本专利技术涉及用于GnRH拮抗剂的控制释放的基于聚合物的组合物和方法。
技术介绍
下丘脑激素，促性腺激素释放激素(GnRH)(也称为促黄体激素释放激素(LHRH))控制来自垂体前叶腺的促性腺激素、促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌。GnRH由下丘脑分泌，并且刺激促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌。GnRH的类似物目前用于治疗许多需要操纵性激素、睾酮和雌激素产生的医学状况。Schally等人(Schally1971)分离，鉴定了氨基酸序列，并且合成了肽激素GnRH。GnRH肽的不同氨基酸的缺失或替换已导致GnRH激动剂类似物的发现，所述类似物证实关于LH和FSH分泌的更高效力。当连续使用激动剂类似物时，发生矛盾的临床效应，使得在LH和FSH分泌的慢性和相对长时期(2-3周)刺激后，实际上存在LH和FSH释放的抑制以及性类固醇生产的随后压制。(Reissmann2000)。然而，在某些医学状况中，需要立即和剂量依赖性的LH和FSH压制。20多年前，Schally和Revier合成了GnRH拮抗剂类似物的第1代类似物，其太亲脂并诱导组胺释放。(Schmidt1984；Hahn1985)。第2代GnRH拮抗剂类似物通过掺入进一步的氨基酸取代进行制备(Bajusz1988；Rivier1993)，所述进一步的氨基酸取代导致潜在更安全和更有效的十肽类似物。更新一代的GnRH拮抗剂类似物的例子包括阿巴瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克、西曲瑞克、替维瑞克、安他瑞克和伊妥瑞克。这些GnRH拮抗剂类似物的临床开发和医学应用已成功或尝试用于辅助生殖技术、子宫肌瘤、卵巢癌、良性前列腺增生和前列腺癌的受控卵巢刺激。在某些疾病和状况中，关于GnRH拮抗剂类似物的成功应用的主要限制是仅具有短效制剂，而较长效的储库制剂将是更有利的。相应地，存在GnRH拮抗剂(也称为LHRH拮抗剂)的非常长效的控制或延长释放制剂的需要。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及组合物，所述组合物包含：与聚合物组合的治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述聚合物是聚(乙交酯)(PLG)、聚(丙交酯)(PLA)、或聚乳酸共乙醇酸(PLGA)，其中所述组合物能够长效(例如，超过90天)释放所述GnRH拮抗剂。在一个示例性实施例中，GnRH拮抗剂是西曲瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克、替维瑞克、安他瑞克或伊妥瑞克。在另一个方面，本专利技术涉及组合物，所述组合物包含：与非PLGA嵌段聚合物组合的治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述聚合物是聚乙二醇(PEG)、PLG、PLA、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚(ε-己内酯)(PCL)、二氧环己酮、丁烷二异氰酸酯、丁二醇、聚氧乙烯、聚丙烯、聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或其组合，其中所述组合物能够长效释放所述GnRH拮抗剂。在另一个方面，本专利技术涉及可流动组合物，该组合物包含：(a)生物可降解的热塑性聚酯，其至少基本上不溶于水性介质或体液中；(b)生物相容的极性非质子溶剂，其中所述生物相容的极性非质子溶剂是可混溶的，以可分散在水性介质或体液中；以及(c)治疗有效量的GnRH拮抗剂。在一个示例性实施例中，热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三元共聚物或其任何组合。在另一个示例性实施例中，溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、碳酸丙二醇酯、己内酰胺、三醋精或其任何组合。在一个特定实施例中，本专利技术的可流动组合物包含可流动的递送系统，例如系统，其包含共聚物、水溶性有机溶剂和生物活性剂，例如GnRH拮抗剂。在另一个方面，本专利技术涉及组合物，所述组合物包含：与多嵌段共聚物组合的治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述聚合物包含聚乙二醇(PEG)-PLGA-PEG、聚(3-羟基丁酸酯)、PCL、PLG、PLA或其组合。在另一个方面，本专利技术涉及组合物，所述组合物包含：与多嵌段共聚物组合的治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述多嵌段共聚物包含无规或非交替排列的可水解链段，其中每个链段包含预聚物A或预聚物B，并且其中所述链段通过多官能增链剂彼此可操作地连接。在一个示例性实施例中，所述多嵌段共聚物是相分离的多嵌段共聚物，其包含：具有低于37℃的玻璃化转变温度(Tg)的线型软生物可降解预聚物A的一个或多个链段；以及具有40-100℃的熔点温度(Tm)的线型硬生物可降解预聚物B的一个或多个链段。在另一个方面，本专利技术涉及使用盐桥或活性剂的环化作为主要药物递送技术或者与使用化合物的另一种药物递送媒介物组合，所述化合物包括但不限于羊毛硫氨酸、dicarba、肼或内酰胺桥。在另一个方面，本专利技术涉及微粉化或稳定佐剂用于GnRH拮抗剂的长期递送的用途。在另一个方面，本专利技术涉及水包油包固体(S/O/W)、水包油包水(W/O/W)、或水-油(W/O)生产方法用于GnRH拮抗剂的长期递送的用途。在一个示例性实施例中，该组合物能够在例如24小时内实现疗效，并且对于>95％的治疗患者维持疗效至少90天。在一个特定实施例中，该组合物是水凝胶的形式。在另一个特定实施例中，该组合物是微球体的形式。可以使用合适的方法施用本专利技术的组合物。在一个方面，本专利技术的组合物是可注射的组合物，其使用例如21号针或更小的针用同时施用的一次注射或两次注射进行施用，具有例如小于4mL的总注射体积。注射可以是皮下或肌内的。在另一个方面，本专利技术涉及用于西曲瑞克的长效释放的组合物，该组合物包含生物可降解的聚合物、溶剂和治疗有效量的西曲瑞克。在另一个方面，本专利技术涉及用于使西曲瑞克在受试者中的释放延长范围为约1个月至约6个月的时期的方法，该方法包括给所述受试者施用包含西曲瑞克和聚合物的组合物，所述聚合物包含或丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50至100:0的聚乳酸共乙醇酸(PLGA)，其中西曲瑞克以所述组合物的5％-90％质量的量存在，并且所述聚合物以所述组合物的10％-50％质量的量存在。在另一个方面，本专利技术涉及在受试者中维持西曲瑞克的治疗水平范围为约1个月至约6个月的时期的方法，该方法包括给所述受试者施用包含西曲瑞克和聚合物的组合物，所述聚合物包含或丙交酯:乙交酯摩尔比为50:50至100:0的聚乳酸共乙醇酸(PLGA)，其中西曲瑞克以所述组合物的5％-90％质量的量存在，并且所述聚合物以所述组合物的10％-50％质量的量存在。在另一个方面，本专利技术的组合物允许活性剂从药物递送媒介物中一致释放，具有不超过25％的变化加上超过70％的封装效率。在再一个方面，本专利技术的组合物允许活性剂从药物递送媒介物的释放，在整个释放持续期间具有>85％完整的。根据下述详细描述实施例和附图，本专利技术的其它特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解，在指出本专利技术的优选实施例的同时，详细描述和具体实例仅以说明性方式给出，因本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种长效药物释放组合物，其包含：与聚合物组合的治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述组合物能够长效释放所述GnRH拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.31 US 62/452,7881.一种长效药物释放组合物，其包含：与聚合物组合的治疗有效量的GnRH拮抗剂，其中所述组合物能够长效释放所述GnRH拮抗剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物能够释放所述GnRH拮抗剂超过90天。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物能够在24小时内达到疗效并且维持疗效至少90天。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是水凝胶的形式。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是可流动组合物。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是微球体的形式。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是植入物的形式。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述GnRH拮抗剂是西曲瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克、替维瑞克、安他瑞克或伊妥瑞克。9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物是聚(乙交酯)(PLG)、聚(丙交酯)(PLA)或聚乳酸共乙醇酸(PLGA)。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物是非PLGA聚合物。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述非PLGA聚合物是聚乙二醇(PEG)、PLG、PLA、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚(ε-己内酯)(PCL)、二氧环己酮、丁烷二异氰酸酯、丁二醇或其组合。12.一种可流动组合物，所述组合物包含：(a)生物可降解的热塑性聚酯，其基本上不溶于水性介质或体液中；(b)生物相容的极性非质子溶剂，其中所述生物相容的极性非质子溶剂是可混溶的，以可分散在水性介质或体液中；以及(c)治疗有效量的GnRH拮抗剂。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述可流动组合物在其施用于受试者后能够原位形成植入物。14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述可流动组合物是可注射组合物。15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述可流动组合物可肌内或皮下注射。16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物可降解的热塑性聚合物基本上不溶于水性介质或体液中。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三元共聚物或其任何组合。18.根据权利要求12所述的组合物，其中所述溶剂能够扩散到体液内，使得所述可流动组合物凝固或固化。19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、碳酸丙二醇酯、己内酰胺、三醋精或其任何组合。20.根据权利要求12所述的组合物，其中所述可流动组合物包含递送系统，所述系统包含共聚物、水溶性有机溶剂和所述GnRH拮抗剂。21.一种制备根据权利要求12所述的可流动组合物的方法，所述方法包括：混合生物可降解的热塑性聚合物、生物相容的溶剂；和促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。22.一种植入物，其通过向受试者注射根据权利要求12所述的组合物；允许所述组合物中的溶剂消散以产生固体生物可降解的植入物的方法原位形成。23.一种在受试者中原位形成植入物的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者注射根据权利要求12所述的组合物；允许所述组合物中的溶剂消散以产生固体生物可降解的植入物。24.一种用于西曲瑞克的长效释放的组合物，所述组合物包含生物可降解的聚合物、溶剂和治疗有效量的西曲瑞克。25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述聚合物是聚乳酸共乙醇酸(PLGA)。26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述PLGA包含等份的丙交酯和乙交酯。27.根据权利要求25所述的组合物，其中所述PLGA包含75％丙交酯和25％乙交酯。28.根据权利要求25所述的组合物，其中所述PLGA包含等份的第一聚合物组合物和第二聚合物组合物，其中所述第一聚合物组合物包含等份的丙交酯和乙交酯，并且所述第二聚合物组合物包含75％丙交酯和25％乙交酯。29.根据权利要求25所述的组合物，其中所述聚合物以范围为约10％至约50％(w/w)的浓度存在。30.根据权利要求29所述的组合物，其中聚合物以范围为约20％至约40％(w/w)的浓度存在。31.根据权利要求25所述的组合物，其中所述溶剂包含约50％乙酸和约50％水。32.根据权利要求25所述的组合物，其中所述溶剂包含约35％乙酸和约65％水。33.根据权利要求24所述的组合物，其中所述溶剂是极性非质子溶剂。34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。35.根据权利要求24所述的组合物，其还包含盐。36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述盐是双羟萘酸钙、油酸钠或柠檬酸钙。37.根据权利要求24所述的组合物，其中所述溶剂以范围为约10％至约30％(w/w)的浓度存在。38.根据权利要求24所述的组合物，其中西曲瑞克以范围为约5％至约90％(w/w)的浓度存在。39.根据权利要求24所述的组合物，其中所述组合物能够在24小时内达到疗效并且维持疗效至少90天。40.根据权利要求24所述的组合物，其中所述组合物是水凝胶的形式。41.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·拉维，S·S·米切尔，
申请(专利权)人：维鲁公司，
类型：发明
国别省市：美国,US