犬科动物中代谢紊乱的治疗制造技术

本发明专利技术涉及一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其用于治疗和/或预防犬科动物中的代谢紊乱，优选其中所述代谢紊乱是选自以下的一或多种：酮酸中毒、糖尿病前期、胰岛素依赖型糖尿病,胰岛素抵抗性糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症、高血糖、高血糖诱导的白内障形成、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、血脂肪素异常、亚临床炎症、全身性炎症、低度全身性炎症、肝脂沉积、胰腺炎症、代谢紊乱后果如高血压、肾功能障碍和/或肌肉骨骼病症、和/或X综合征(代谢综合征)，其中优选高血糖诱导的白内障形成的发展得到了预防或者实现了缓解和/或其中优选代谢紊乱后果如高血压、肾功能障碍和/或肌肉骨骼病症的发展得到了预防或者进展减缓或者实现了缓解。缓或者实现了缓解。

【技术实现步骤摘要】
犬科动物中代谢紊乱的治疗
[0001]本申请是申请号为201580005117.1的中国专利申请(申请日：2015年1月20日，专利技术名称：犬科动物中代谢紊乱的治疗)的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及兽医，特别是涉及犬科动物中代谢紊乱的治疗和/或预防。
[0003]专利技术背景
[0004]犬科动物，例如狗，受到各种代谢不调的影响。犬科动物中已知许多代谢不调，包括高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病、肝脂沉积、肥胖症、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、酮症(特别是酮酸中毒)、血脂异常、血脂肪素异常(dysadipokinemia)、亚临床炎症或全身性炎症(特别是低度全身性炎症)，其还包括脂肪组织、X综合征(代谢综合征)、和/或胰腺炎症。这些紊乱之间存在着各种相关性。在这些紊乱中，对于狗而言，糖尿病，特别是糖尿病前期和胰岛素依赖型糖尿病，以及高血糖、胰岛素抵抗、和肥胖症有着越来越高的重要性。这至少部分可以归因于过去几年中生活以及饲养行为的改变并且宠物在过去几年中由于预防性兽医护理的改善而活得更长。
[0005]糖尿病特征是，基于相对或者绝对胰岛素缺乏的碳水化合物、蛋白质和甘油三酯代谢的扰乱。
[0006]其在犬科动物如狗中是相对常见的内分泌病。狗中糖尿病的发病率在过去的几个十年已经提升至大约1.0％。已经鉴别出了若干风险因素：年龄、肥胖症、阉割、性别和品种。
[0007]目前的分类将人类中的糖尿病分为三种类别:
[0008](1)1型其是由于胰岛素分泌细胞功能的丧失，例如通过β细胞或者胰岛素自身抗体的免疫破坏(人类中的青少年糖尿病)；
[0009](2)2型其是由于胰岛素刺激细胞对胰岛素刺激适当应答的失效；其也与例如β细胞中的淀粉样物质累积相关；2型通常在长时间的所谓糖尿病前期阶段期间发展；
[0010](3)继发性糖尿病其可以是由于致糖尿病的药物(例如长效糖类固醇(glucosteroid)、醋酸甲地孕酮等)或者是由于其它原发性疾病如胰腺炎、胰腺癌、库欣综合征(Cushing)、甲状腺功能减退或亢进、产生长激素肿瘤导致肢端肥大症。
[0011]犬科糖尿病并不容易分类，但是人类和犬科疾病之间有着明显的相似性和差异。犬科中没有相当于2型糖尿病的证据，虽然肥胖症对于宠物狗以及其主人而言同样都是很大的问题。
[0012]该疾病可以广泛地分为胰岛素缺乏性糖尿病和胰岛素抵抗性糖尿病(Catchpole et al.,Diabetologia 2005.48:1948
–
1956)。胰岛素缺乏是最常见的类型。与人类的情形相反，其通常不是在年轻的狗中发现，而是与人类中1型糖尿病的成人隐匿性/迟发性自身免疫糖尿病(LADA)形式具有可能的相似性，其特征在于由自身免疫反应而引起的进行性β细胞破坏。
[0013]然而狗中的自身免疫是有争议的。仅仅在患有犬科糖尿病的狗的亚群中检测到抗体，并且讨论认为其是疾病的结果而非原因(Catchpole et al.,Diabetologia 2005.48:
1948
–
1956)。
[0014]另外，在完整的雌性狗中，依赖于间情期/妊娠期的胰岛素抵抗性糖尿病是常见的。
[0015]为了在人类中治疗糖尿病，特别是2型糖尿病，已经批准了若干口服抗高血糖药物。这些药物例如以葡萄糖非亚赖性或葡萄糖依赖性的方式通过刺激胰腺胰岛素分泌而发挥作用(分别为磺脲类/氯茴苯酸类、或者DPP IV抑制剂类)、通过增强对胰岛素的组织敏感性来发挥作用(双胍类、噻唑烷二酮类)、或通过延缓餐后小肠葡萄糖吸收来发挥作用(α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂)。
[0016]已经使用了一些口服抗高血糖药物，但是它们要么就是对糖尿病的狗无效(例如磺酰脲药物)或者要么就是对于血糖控制有些作用但却因高发生率的副作用(例如α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂)而不利(Nelson et al.J small Anim Pract 2000,41,486
‑
490)。
[0017]已经设想了其它措施用于治疗糖尿病以及减少高血糖，包括抑制肾钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2。肾脏中的SGLT2通过在血液过滤后介导将葡萄糖重吸收回血浆而调节葡萄糖水平。SGLT2抑制因而诱导糖尿并且可以降低血液葡萄糖水平。例如，在WO 2007/128749中，将化合物1
‑
氰基
‑2‑
(4
‑
环丙基
‑
苄基)
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑
苯描述为SGLT2抑制剂。许许多多其它SGLT2抑制剂也是已知的。在WO 2011/117295中，其涉及以二肽基肽酶IV(DPP
‑
IV)抑制剂来对肉食为主的非人动物用药，在与DPP
‑
IV抑制剂组合疗法的背景下，于许多其它类型的化合物中提到了各种SGLT2抑制剂。
[0018]此前未设想过将SGLT2抑制用于治疗犬科动物(如狗)中的代谢紊乱。在犬科动物中，对代谢紊乱的用药发展远远不如在人类中的情况。不幸的是，即便治疗或预防在人类(或例如其它非犬科动物)中有效，也不能就断定同样的措施在犬科动物(如狗)中也会是有效、安全而又适当的。
[0019]犬科动物在代谢方面与人类或者其它肉食动物例如猫有着显著差别。
[0020]因此，犬科代谢紊乱的病理生理学、以及它们对此类紊乱用药的应答与其它物种有差别。
[0021]狗展现出肥胖症以及代谢综合征的所有特征，类似于例如人类以及猫。与这些物种相反，在犬科动物中，此综合征不会发展成2型糖尿病。在人类以及猫科动物中2型糖尿病的病理生理学标志——胰岛淀粉样沉积，在狗中是缺失的(Verkest,Vet J,in press doi.org/10.1016/j.tvjl.2013.09.057)。
[0022]作为糖尿病并发症，例如视力问题以及白内障，通常会在患有糖尿病的狗中发现，但是却很少在猫科动物中发现。虽然，视网膜病变常常在人类中检测到——但在狗中却很少发现，而视力问题起因于角膜病变以及特别是白内障。这些在高达80％的糖尿病狗中都有遇到(Beam et al.Vet.Ophtalmol.1999.2,169
‑
172)。
[0023]已经显示出，最佳的血糖控制对于预防白内障的发展或进展是关键的(Wang et al.J Diabet.Compl.in press,doi:0.1016/j.jdiacomp.2013.11.002)。
[0024]目前认为狗糖尿病治疗的黄金标准是注射胰岛素。然而，没有单一类型的胰岛素在维持对血糖的控制方面是常规有效的，即使每天施用两次。即便是受调控的糖尿病最终也会达到这样的节点，此时它们的血液葡萄糖不再受到控制而必须要对胰岛素进行调节(通过剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其用途是用于治疗和/或预防犬科动物中的代谢紊乱。2.用于权利要求1的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中所述代谢紊乱选自以下的一或多种：酮酸中毒、糖尿病前期、胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗性糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症、高血糖、高血糖诱导的白内障形成、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、血脂肪素异常、亚临床炎症、全身性炎症、低度全身性炎症、肝脂沉积、胰腺炎症、代谢紊乱后果如高血压、肾功能障碍和/或肌肉骨骼病症、和/或X综合征(代谢综合征)，优选糖尿病前期、胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素抵抗性糖尿病、胰岛素抵抗,其中优选高血糖诱导的白内障形成的发展得到了预防或者实现了缓解和/或其中优选代谢紊乱后果如高血压、肾功能障碍和/或肌肉骨骼病症的发展得到了预防或者进展减缓或者实现了缓解。3.用于权利要求1的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中所述代谢紊乱选自与糖尿病前期、胰岛素依赖型糖尿病和/或胰岛素抵抗相关联的临床病征。4.用于权利要求3的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中所述临床病征是选自以下的一或多种的病征：酮酸中毒、胰岛素抵抗、肥胖症、高血糖、高血糖诱导的白内障形成、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、血脂肪素异常、亚临床炎症、全身性炎症、低度全身性炎症、肝脂沉积、胰腺炎症、代谢紊乱后果如高血压、肾功能障碍和/或肌肉骨骼病症、和/或X综合征(代谢综合征)，其中优选高血糖诱导的白内障形成的发展得到了预防或者实现了缓解和/或其中优选代谢紊乱后果如高血压、肾功能障碍和/或肌肉骨骼病症的发展得到了预防或者进展减缓或者实现了缓解。5.用于权利要求1
‑
4中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中所述代谢紊乱是酮酸中毒、胰岛素抵抗、肥胖症、高血糖、高血糖诱导的白内障形成、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、血脂肪素异常、亚临床炎症、全身性炎症、低度全身性炎症、肝脂沉积、胰腺炎症、代谢紊乱后果如高血压、肾功能障碍和/或肌肉骨骼病症、和/或X综合征(代谢综合征)，其中优选高血糖诱导的白内障形成的发展得到了预防或者实现了缓解和/或其中优选代谢紊乱后果如高血压、肾功能障碍和/或肌肉骨骼病症的发展得到了预防或者进展减缓或者实现了缓解，并且其中所述代谢紊乱与糖尿病相关联、优选与糖尿病前期或胰岛素依赖性糖尿病相关联。6.用于权利要求1
‑
5中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中所述犬科动物患有糖尿病、优选患有糖尿病前期或胰岛素依赖性糖尿病。7.用于权利要求1
‑
6中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中所述犬科动物是狗。8.用于权利要求1
‑
7中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中其药物可接受的形式是所述一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式与一或多种氨基酸、优选脯氨酸、更优选L
‑
脯氨酸之间的结晶复合物。9.用于权利要求1
‑
8中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中此种一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式要口服施用或者不经肠道施用，优选口服施用。10.用于权利要求1
‑
9中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形
式，其中此类一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式要以每天0.01至5.0mg/kg体重的剂量施用、优选以每天0.03至0.3mg/体重的剂量施用。11.用于权利要求1
‑
10中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中此类一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式每天施用一次。12.用于权利要求1
‑
11中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中此类一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式与胰岛素组合施用，优选是以同时、依次和/或按时间顺序交叉共施用的形式施用，更优选与长效胰岛素按时间顺序交叉组合。13.用于权利要求1
‑
12中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中此类一或多种SGLT2抑制剂是吡喃葡萄糖基
‑
取代的苯衍生物。14.用于权利要求1
‑
13中任一项的用途的一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其中此类一或多种SGLT2抑制剂选自：(1)化学式(1)的吡喃葡萄糖基
‑
取代的苯衍生物其中R1表示氰基、氯或甲基；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基；和R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰动物保健有限公司，
类型：发明
国别省市：