靶向FAP的放射性药物和显像剂以及与之相关的用途制造技术

占据肿瘤块一大部分的肿瘤间质代表用于递送诊断和治疗化合物的有吸引力的靶标。在此，重点尤其是间质细胞亚群，称为癌症相关成纤维细胞，其存在于超过90％的上皮癌中，包括胰腺癌、结肠癌和乳腺癌。癌症相关成纤维细胞的特征为FAP的高表达，这在成人正常组织中无法检测到，但与癌症患者的不良预后有关。本发明专利技术提供基于FAP特异性抑制剂的小分子放射性药物和显像剂。物和显像剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向FAP的放射性药物和显像剂以及与之相关的用途
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请要求2020年3月24日递交的美国临时专利申请第63/993,874号的优先权的权益，其特此通过引用以其全部结合。

技术介绍

[0003]肿瘤的生长和扩散不仅由癌细胞确定，而且还由恶性病变的非恶性成分确定，所述非恶性成分被纳入术语间质。在具有促结缔组织增生反应的肿瘤比如乳腺癌、结肠癌和胰腺癌中，间质可占块的超过90％。特别地，已知称为癌症相关成纤维细胞的成纤维细胞亚群与肿瘤生长、迁移和进展有关。因此，这些细胞代表用于诊断和抗肿瘤治疗的有吸引力的靶标。
[0004]癌症相关的成纤维细胞的一个区别特征为成纤维细胞激活蛋白(FAP)的表达，FAP为一种属于二肽基肽酶4家族的II型膜结合糖蛋白。FAP具有二肽基肽酶和内肽酶活性两者。内肽酶活性使FAP与二肽基肽酶4家族的其他成员区别开来。迄今所鉴定的内肽酶活性的底物为变性的I型胶原蛋白、α1
‑
抗胰蛋白酶和若干神经肽。FAP在胚胎发生期间的正常发育过程和组织建模中起作用。其在成年正常组织上表达仅为不显著或或根本不表达。然而，高表达发生在伤口愈合、关节炎、动脉粥样硬化斑块、纤维化和超过90％的上皮癌中。
[0005]FAP在许多上皮肿瘤的癌症相关成纤维细胞(CAF)中的存在以及癌症患者中过度表达与预后较差有关的事实导致FAP活性与癌症发展、癌细胞迁移和癌症扩散有关的假说。因此，将该酶靶向用于成像和腔内放射疗法可认为是检测和治疗恶性肿瘤的有前途的策略。

技术实现思路

[0006]占据肿瘤块一大部分的肿瘤间质代表用于递送诊断和治疗化合物的有吸引力的靶标。在此，重点尤其是间质细胞亚群，称为癌症相关成纤维细胞(CAF)，其存在于超过90％的上皮癌中，包括胰腺癌、结肠癌和乳腺癌。癌症相关成纤维细胞的特征为FAP的高表达，这在成人正常组织中无法检测到，但与癌症患者的不良预后有关。
[0007]本专利技术提供基于FAP特异性抑制剂的小分子放射性药物和显像剂。在某些实施方案中，FAP靶向剂具有以式I表示的结构或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]R代表放射性部分、螯合剂、荧光部分、光声报告分子、拉曼活性报告分子、造影剂、可检测纳米颗粒或酶；
[0011]R1代表(C1‑
C6)烷基；
[0012]R2代表
‑
B(
‑
Y1)(
‑
Y2)或
‑
CN；
[0013]Y1和Y2独立地为
‑
OH，或者与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸的基团，或者与它们连接的硼原子一起形成可水解为硼酸的5
‑
至8
‑
元环；
[0014]R3代表H或(C1‑
C6)烷基；
[0015]R4不存在或代表1、2或3个取代基，每一个独立地选自(C1‑
C6)烷基、
‑
OH、
‑
NH2和卤素；
[0016]X代表O或S；
[0017]L代表键或接头。
[0018]在某些优选的实施方案中，式I的化合物包含一种或多种放射性同位素。
[0019]在某些优选的实施方案中，式I化合物包含一种或多种治疗性放射性同位素。
[0020]在某些优选的实施方案中，式I化合物包含一种或多种诊断性放射性同位素。
[0021]在某些优选的实施方案中，R为放射性部分。
[0022]在某些优选的实施方案中，R为螯合剂。
[0023]在另外优选的实施方案中，R为螯合剂并且式I化合物包含一种或多种放射性同位素。在这种实施方案的某些方面，一种或多种放射性同位素可为治疗性放射性同位素。在这种实施方案的其他某些方面，一种或多种放射性同位素可为诊断性放射性同位素。
[0024]在另外优选的实施方案中，R为包含一种或多种经复合的放射性同位素的螯合剂。在这种实施方案的某些方面，一种或多种放射性同位素可为治疗性放射性同位素。在这种实施方案的其他某些方面，一种或多种放射性同位素可为诊断性放射性同位素。
[0025]在某些优选的实施方案中，R1代表
‑
CH3或
‑
CH2CH3，并且甚至更优选地代表
‑
CH3。
[0026]在某些优选的实施方案中，R2代表
‑
B(
‑
Y1)(
‑
Y2)，并且甚至更优选地代表
‑
B(OH)2。
[0027]在某些优选的实施方案中，R3代表H。
[0028]在某些优选的实施方案中，R4不存在。
[0029]在某些优选的实施方案中，X代表O。
[0030]在某些优选的实施方案中，化合物以以下的式II或式III或其药学上可接受的盐表示：
[0031][0032][0033]其中R和L如上定义。
[0034]在某些优选的实施方案中，式II或III的化合物包含一种或多种放射性同位素。
[0035]在某些优选的实施方案中，式I或III的化合物包含一种或多种治疗性放射性同位素。
[0036]在某些优选的实施方案中，式II或III的化合物包含一种或多种诊断性放射性同位素。
[0037]在式II或III化合物的某些优选实施方案中，R为放射性部分。
[0038]在式II或III化合物的某些优选实施方案中，R为螯合剂。
[0039]在式II或III化合物的另外优选实施方案中，R为螯合剂并且式I化合物包含放射性同位素。在这种实施方案的某些方面，一种或多种放射性同位素可为治疗性放射性同位素。在这种实施方案的其他某些方面，一种或多种放射性同位素可为诊断性放射性同位素。
[0040]在另外优选的实施方案中，R为包含一种或多种经复合的放射性同位素的螯合剂。在这种实施方案的某些方面，一种或多种放射性同位素可为治疗性放射性同位素。在这种实施方案的其他某些方面，一种或多种放射性同位素可为诊断性放射性同位素。
[0041]在某些实施方案中，FAP靶向剂包括共价连接于放射性药物或显像剂的两个或更多个FAP抑制剂部分，比如具有以式IV表示的结构或其药学上可接受的盐：
[0042][0043]其中
[0044]R、R1、R2、R3、R4、X和L如上定义；和
[0045]n代表2
‑
6之间的整数。
[0046]在某些优选的实施方案中，式IV化合物包含一种或多种放射性同位素。
[0047]在某些优选的实施方案中，式IV化合物包含一种或多种治疗性放射性同位素。
[0048]在某些优选的实施方案中，式IV化合物包含一种或多种诊断性放射性同位素。
[0049]在式IV化合物的某些优选实施方案中，R为放射性部分。
[0050]在式IV化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R代表放射性部分、螯合剂(任选地具有与之螯合的金属离子)、荧光部分、光声报告分子、拉曼活性报告分子、造影剂、可检测纳米颗粒或酶；R1代表(C1‑
C6)烷基；R2代表
‑
B(
‑
Y1)(
‑
Y2)或
‑
CN；Y1和Y2独立地为
‑
OH，或者与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸的基团，或者与它们连接的硼原子一起形成可水解为硼酸的5
‑
至8
‑
元环；R3代表H或(C1‑
C6)烷基；R4不存在或代表1、2或3个取代基，每一个独立地选自(C1‑
C6)烷基、
‑
OH、
‑
NH2和卤素；X代表O或S；L代表键或接头。2.权利要求1的化合物，其中R1代表
‑
CH3或
‑
CH2CH3。3.权利要求1的化合物，其中R1代表
‑
CH3。4.权利要求1
‑
3中任何一项的化合物，其中R2代表
‑
B(
‑
Y1)(
‑
Y2)。5.权利要求1
‑
3中任何一项的化合物，其中R2代表
‑
B(OH)2。6.权利要求1
‑
5中任何一项的化合物，其中R3代表H。7.权利要求1
‑
6中任何一项的化合物，其中R4不存在。8.权利要求1
‑
7中任何一项的化合物，其中X代表O。9.一种由以下式II或III表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R代表放射性部分、螯合剂(任选地具有与之螯合的金属离子)、荧光部分、光声报告分子、拉曼活性报告分子、造影剂、可检测纳米颗粒或酶；L代表键或接头。10.一种化合物，其包含：共价连接于放射性同位素或其螯合剂的两个或更多个FAP抑制剂部分，并且该试剂引起FAP和放射性同位素被表达FAP的细胞内化。11.由式IV表示的权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐11.由式IV表示的权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐其中：R代表放射性部分或其螯合剂、荧光部分、光声报告分子、拉曼活性报告分子、造影剂、可检测纳米颗粒或酶；R1代表(C1‑
C6)烷基；R2代表
‑
B(
‑
Y1)(
‑
Y2)或
‑
CN；Y1和Y2独立地为
‑
OH，或者与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸的基团，或者与它们连接的硼原子一起形成可水解为硼酸的5
‑
至8
‑
元环；R3代表H或(C1‑
C6)烷基；R4不存在或代表1、2或3个取代基，每一个独立地选自(C1‑
C6)烷基、
‑
OH、
‑
NH2和卤素；
X代表O或S；L代表键或接头；和n代表2
‑
6之间的整数。12.一种PK/BD修饰的FAP靶向剂，其用于FAP特异性递送放射性同位素或显像剂，所述FAP靶向剂具有FAP抑制部分连接于(i)放射性部分、螯合剂、荧光染料或造影剂；和(ii)修饰分子的药代动力学和或生物分布的部分，比如PK/BD修饰的FAP靶向剂的分子的血清半衰期和/或肿瘤分布。13.具有由式V表示的结构的权利要求12的PK/BD修饰的FAP靶向剂或其药学上可接受的盐：其中：R代表放射性部分、螯合剂、荧光部分、光声报告分子、拉曼活性报告分子、造影剂、可检测纳米颗粒或酶；R1代表(C1‑
C6)烷基；R2代表
‑
B(
‑
Y1)(
‑
Y2)或
‑
CN；Y1和Y2独立地为
‑
OH，或者与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸的基团，或者与它们连接的硼原子一起形成可水解为硼酸的5
‑
至8
‑
元环；R3代表H或(C1‑
C6)烷基；R4不存在或代表1、2或3个取代基，每一个独立地选自(C1‑
C6)烷基、
‑
OH、
‑
NH2和卤素；R5代表修饰分子的药代动力学和或生物分布的部分；X代表O或S；L代表键或接头；和n代表1
‑
6之间的整数。14.权利要求1
‑
13中任何一项的化合物，其包含一种或多种放射性同位素。15.权利要求1
‑
13中任何一项的化合物，其中R为放射性部分。16.权利要求1
‑
13中任何一项的化合物，其中R为螯合剂。17.一种化合物，其为：
18.一种化合物，其为：19.一种化合物，其为：20.权利要求1
‑
19中任何一项的化合物，其中所述化合物与放射性同位素复合。21.权利要求1
‑
20中任何一项的化合物，其中所述化合物与金属离子复合。22.权利要求1
‑
21中任何一项的化合物，其中所述化合物包含诊断性核素。23.权利要求1
‑
22中任何一项的化合物，其中所述放射性核素为
43
Sc、
44
Sc、
51
Mn、
52
Mn、
64
Cu、
67
Ga、
68
Ga、
86
Y、
89
Zr、
94m
Tc、
99m
Tc、
111
In、
149
Tb、
152
Tb、
155
Tb、
201
Tl、
203
Pb、
18
F、
76
Br、
77
Br、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：塔夫茨大学信托人，
类型：发明
国别省市：