治疗多发性骨髓瘤的方法技术

本文提供了使用特定剂量的抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗多发性骨髓瘤的方法
[0001]要求优先权
[0002]本申请要求2020年3月26日提交的美国临时申请系列号63/000,229的优先权。前述申请的全部内容通过引用纳入本文。

技术介绍

[0003]多发性骨髓瘤(MM)是一种在骨髓、外周血或其他髓外部位克隆性增殖的浆细胞的肿瘤性疾病。恶性浆细胞对骨髓微环境和邻近的骨骼产生直接的病理作用，导致贫血、溶骨性骨病变和高钙血症。在大多数情况下，恶性浆细胞也产生被称为M蛋白的异常单克隆免疫球蛋白，但在少数对象中，骨髓瘤细胞只产生单克隆游离轻链(FLC)。M蛋白或FLC的异常水平可导致疾病的临床表现，包括肾衰竭和对感染的易感性增加(Kumar等,Nat.Rev.Dis.Primers 3:17046,2017；Palumbo等,N.Engl.J.Med.364(11):1046
‑
1060,2011；Rollig等,Lancet 385(9983):2197
‑
2208,2015)。
[0004]MM的标准治疗方法包括含有蛋白酶体抑制剂(PI)的联合化疗方案，如硼替佐米和卡非佐米，以及伊沙佐米(ixazomib)，和/或免疫调节药物(IMiD)，如来那度胺和泊马度胺。烷基化剂如美法仑和环磷酰胺对MM也很有效。没有严重合并症并被认为符合条件的患者，通常接受清髓化疗和/或放疗，然后进行自体干细胞移植(ASCT)(Rollig等,Lancet.385(9983):2197
‑
208,2015；和Rajkumar等,Mayo Clin Proc.91(1):101
‑
19,2016)。最近，靶向CD38抗原的单克隆抗体达雷木单抗已被批准用于治疗RRMM，作为四线治疗的单药疗法。
[0005]迄今为止，多发性骨髓瘤仍然是不治之症，采用连续的治疗方法管理，通常在每次复发时产生更短的疾病控制期(Kumar等,Mayo Clin.Proc.79(7):867
‑
874,2004)。

技术实现思路

[0006]在一方面，本申请部分基于发现方法，这些方法导致，例如以下一项或多项：治疗期望的对象血清中抗BCMA抗体的稳态浓度，治疗期望的对象血清中游离轻链的稳态水平降低，以及治疗期望的对象中BCMA饱和度。
[0007]在另一方面，本申请基于证据，其证明将某些BCMA治疗剂，如BCMA抗体，包括非岩藻糖基化抗体，与其他各种治疗剂组合起来治疗癌症(如MM)的效力。被发现与这种BCMA剂(如非岩藻糖基化抗体)成功组合的治疗剂包括地塞米松、免疫调节剂(IMiD)(如泊马度胺)、CD38抗体(如达雷木单抗)和/或γ分泌酶抑制剂(GSI)，包括这些治疗剂的所有各种组合。
[0008]在另一方面，本申请部分基于对各种BCMA抗体给药方案的鉴定，包括标准和强化给药方案(定义详见下文)，这些方案被证明在单药治疗以及组合治疗中具有治疗效果，包括与地塞米松、IMiD(如泊马度胺)、CD38抗体(如达雷木单抗)和/或GSI的组合。考虑到能够给予如本文所述的BCMA抗体的相对高水平，同时仍然保持可管理的安全状况，包括甚至当作为组合疗法的部分给予BCMA抗体时，这些结果是出人意料的。
[0009]因此，本文提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤(MM)的对象的方法，所述方法包括
给予对象一个或多个剂量的特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体或其抗原结合片段，并且其中所述一个或多个剂量以约100mg抗体或抗原结合片段至约2,000mg抗体或抗原结合片段的量独立地给予对象。
[0010]在本文所述的任何方法的一些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段是非岩藻糖基化抗体或抗原结合片段。
[0011]在一些实施方式中，给予对象包含抗体或其抗原结合片段的组合物。在一些实施方式中，组合物中约或至少95％、97％、98％或99％的抗体或其抗原结合片段是非岩藻糖基化的。
[0012]在本文所述任何方法的一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段，包括：重链可变区和轻链可变结构域，所述重链可变区包括含有SEQ ID NO:1的CDR1、含有SEQ ID NO:2的CDR2和含有SEQ ID NO:3的CDR3，以及轻链可变结构域包括含有SEQ ID NO:5的CDR1、含有SEQ ID NO:6的CDR2和含有SEQ ID NO:7的CDR3。
[0013]在本文所述任何方法的一些实施方式中，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:4有至少80％同一性的氨基酸序列，和所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:8有至少80％同一性的氨基酸序列。
[0014]在本文所述任何方法的一些实施方式中，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:4有至少90％同一性的氨基酸序列，和所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:8有至少90％同一性的氨基酸序列。
[0015]在本文描述的任何方法的一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和所述轻链可变结构域包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
[0016]在本文所述任何方法的一些实施方式中，抗体或抗原结合片段是人源化的。
[0017]在本文所述任何方法的一些实施方式中，抗体是IgG1抗体。在一些实施方式中，抗体或抗原结合片段不是双特异性抗体、双特异性T细胞衔接子(BiTE)、嵌合抗原受体(CAR)或抗体药物偶联物(ADC)或其部分。
[0018]在本文所述任何方法的一些实施方式中，一剂或多剂以约800mg的抗体或抗原结合片段至约2,000mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。
[0019]在本文所述任何方法的一些实施方式中，一剂或多剂以约1,200mg的抗体或抗原结合片段至约2,000mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。
[0020]在本文所述任何方法的一些实施方式中，一剂或多剂以约1,400mg的抗体或抗原结合片段至约1,800mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。
[0021]在本文所述任何方法的一些实施方式中，其中所述一剂或多剂以约400mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。
[0022]在本文所述任何方法的一些实施方式中，其中所述一剂或多剂以约800mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。
[0023]在本文所述任何方法的一些实施方式中，其中所述一剂或多剂以约1,600mg的抗体或抗原结合片段给予对象。
[0024]在本文所述任何方法的一些实施方式中，给予对象所述两剂或更多剂抗体或抗原结合片段。
[0025]在本文所述任何方法的一些实施方式中，两剂或更多剂以约一周一次至约每四周一次的频率给予对象。
[0026]在本文所述任何方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有多发性骨髓瘤(MM)的对象的方法，所述方法包括给予对象一个或多个剂量的特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体或其抗原结合片段，并且其中所述一个或多个剂量以约100mg抗体或抗原结合片段至约2000mg抗体或抗原结合片段的量独立地给予对象。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是非岩藻糖基化抗体或抗原结合片段。3.如权利要求1或2所述的方法，其中给予对象包含该抗体或其抗原结合片段的组合物，所述组合物中大约或至少95％、97％、98％或99％的抗体或其抗原结合片段是去岩藻糖基化的。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段，包括：重链可变区，包括包含SEQ ID NO:1的CDR1、包含SEQ ID NO:2的CDR2和包含SEQ ID NO:3的CDR3，和轻链可变结构域，包括包含SEQ ID NO:5的CDR1、包含SEQ ID NO:6的CDR2和包含SEQ ID NO:7的CDR3。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:4有至少80％同一性的氨基酸序列，和所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:8有至少80％同一性的氨基酸序列。6.如权利要求5所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:4有至少90％同一性的氨基酸序列，和所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:8有至少90％同一性的氨基酸序列。7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，和所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。8.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段是人源化的。9.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述抗体是IgG1抗体。10.如权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段不是双特异性抗体、双特异性T细胞衔接子(BiTE)、嵌合抗原受体(CAR)或抗体药物偶联物(ADC)或其部分。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述一个或多个剂量以约800mg的抗体或抗原结合片段至约2,000mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。12.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述一个或多个剂量以约1,200mg的抗体或抗原结合片段至约2,000mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。13.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述一个或多个剂量以约1,400mg的抗体或抗原结合片段至约1,800mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。14.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述一个或多个剂量以约400mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。15.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述一个或多个剂量以约800mg的抗体或抗原结合片段独立地给予对象。
16.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述一个或多个剂量以约1,600mg的抗体或抗原结合片段给予对象。17.如权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中给予对象两剂或更多剂的所述抗体或抗原结合片段。18.如权利要求17所述的方法，其中所述两剂或更多剂以约一周一次至约每四周一次的频率给予对象。19.如权利要求17所述的方法，其中所述两剂或更多剂以约一周一次的频率给予对象。20.如权利要求17所述的方法，其中所述两剂或更多剂以约两周一次的频率给予对象。21.如权利要求17所述的方法，其中所述两剂或更多剂以约三周一次的频率给予对象。22.如权利要求17所述的方法，其中所述两剂或更多剂以约四周一次的频率给予对象。23.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中各剂包含800mg抗体或抗原结合片段且每2周一次给予对象。24.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中各剂包含1,600mg抗体或抗原结合片段且每2周一次给予对象。25.如权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中在28天周期的第1天和第15天给予对象所述单独剂量的抗体或抗原结合片段。26.如权利要求25所述的方法，其中给予对象所述剂量的抗体或抗原结合片段，持续多个28天周期。27.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述一个或多个剂量包括在诱导期期间给予对象的一个或多个诱导剂量，以及在给予一个或多个诱导剂量之后，在维持期期间给予对象一个或多个维持剂量。28.如权利要求27所述的方法，其中所述诱导剂量之一以约一周一次给予对象，持续约1
‑
10周。29.如权利要求27所述的方法，其中所述诱导剂量之一以一周一次给予对象，持续约8周。30.如权利要求27所述的方法，其中在28天周期内给予4次所述诱导剂量之一。31.如权利要求27所述的方法，其中在两个28天周期内给予8次所述诱导剂量之一。32.如权利要求27所述的方法，其中在两个28天周期各自的第1天、第8天、第15天和第22天独立地给予所述诱导剂量之一。33.如权利要求27
‑
32中任一项所述的方法，其中各个诱导剂量包括100、200、400、800或1600mg所述抗体或抗原结合片段。34.如权利要求33所述的方法，其中所述诱导剂量包括800mg所述抗体或抗原结合片段。35.如权利要求33所述的方法，其中各诱导剂量包括1,600mg所述抗体或抗原结合片段。36.如权利要求27
‑
35中任一项所述的方法，其中在所述诱导期完成后以每1
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4周一次给予所述一个或多个维持剂量。37.如权利要求36所述的方法，其中所述剂维持剂量之一每两周给予一次。38.如权利要求36所述的方法，其中在28天周期的第1天和第15天给予所述诱导剂量之
一。39.如权利要求36
‑
38中任一项所述的方法，其中各个维持剂量包括100、200、400、800或1600mg所述抗体或抗原结合片段。40.如权利要求39所述的方法，其中各维持剂量包括800mg所述抗体或抗原结合片段。41.如权利要求39所述的方法，其中各维持剂量包括1,600mg所述抗体或抗原结合片段。42.如权利要求27所述的方法，其中在所述诱导期期间以q1wk给予所述抗体或抗原结合片段，总计8个诱导期剂量，在所述维持期期间以q2wk给予。43.如权利要求27所述的方法，其中：各诱导剂量包括100、200、400或1600mg所述抗体或抗原结合片段；各维持剂量包括100、200、400或1600mg所述抗体或抗原结合片段；在所述诱导期期间，在两个28天周期各自的第1天、第8天、第15天和第22天给予所述诱导剂量之一，总计8个诱导剂量；和在一个或多个后续周期各自的第1天和第15天各给予所述维持剂量之一。44.如权利要求43所述的方法，其中各诱导剂量和各维持剂量包括800或1,600mg所述抗体或抗原结合片段。45.如权利要求43所述的方法，其中各诱导剂量和各维持剂量包括1,600mg所述抗体或抗原结合片段。46.如权利要求1
‑
45中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述对象给予一剂或多剂地塞米松。47.如权利要求46所述的方法，其中所述一剂或多剂地塞米松以一周一次的频率独立地给予对象。48.如权利要求46所述的方法，其中以约每1
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4周一次的频率给予所述抗体或抗原结合片段的所述剂量之一，以约每1
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4周一次的频率给予所述地塞米松的剂量。49.如权利要求46所述的方法，其中每两周一次给予所述抗体或抗原结合片段的所述剂量之一，和每两周一次给予所述地塞米松的剂量之一。50.如权利要求46所述的方法，其中每两周一次给予所述抗体或抗原结合片段的所述剂量之一，和每周一次给予所述地塞米松的剂量之一。51.如权利要求46所述的方法，其中在28天周期的第1天和第15天各给予所述抗体或抗原结合片段的剂量之一，在同一28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天各给予所述地塞米松的剂量之一。52.如权利要求46所述的方法，其中：在诱导期期间每周一次给予所述抗体或抗原结合片段的剂量之一，所述诱导期之后的后续剂量在维持期期间每两周给予一次；和所述地塞米松的剂量之一每周给予一次。53.如权利要求52所述的方法，其中：在所述诱导期期间每周一次给予所述抗体或抗原结合片段的剂量之一，持续8周，后续剂量在所述维持期期间每两周给予一次；和所述地塞米松的剂量之一每周给予一次。
54.如权利要求46所述的方法，其中：在两个28天周期的各自的第1天、第8天、第15天和第22天，然后在后续的28天周期的第1天和第15天，给予所述抗体或抗原结合片段的剂量之一；和在28天周期各自的第1天、第8天、第15天和第22天各给予所述地塞米松的剂量之一。55.如权利要求46
‑
54中任一项所述的方法，其中当在同一天给予所述抗体或抗原结合片段时，则在给予所述抗体或抗原结合片段之前的约1
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3小时给予地塞米松。56.如权利要求46
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55中任一项所述的方法，其中各剂所述抗体或抗原结合片段以800mg的剂量给予。57.如权利要求46
‑
55中任一项所述的方法，其中各剂所述抗体或抗原结合片段以1,600mg的剂量给予。58.如权利要求46
‑
55中任一项所述的方法，其中各剂地塞米松以20
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60mg的剂量给予。59.如权利要求58所述的方法，其中各剂地塞米松以40mg剂量给予。60.如权利要求58所述的方法，其中各剂地塞米松以20mg剂量给予。61.如权利要求46
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60中任一项所述的方法，其中各剂所述抗体或抗原结合片段以1,600mg剂量给予，其中各剂地塞米松以40mg剂量给予。62.如权利要求1
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61中任一项所述的方法，其中所述方法还包括给予对象一剂或多剂抗
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CD38抗体或其抗原结合片段。63.如权利要求62所述的方法，其中所述抗
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CD38抗体是达雷木单抗。64.如权利要求62或63所述的方法，其中一剂或多剂所述抗
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CD38抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg(毫克每千克体重)至约30mg/kg独立地给予对象。65.如权利要求64所述的方法，其中所述一剂或多剂抗
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CD38抗体或其抗原结合片段以约10mg/kg至约20mg/kg独立地给予对象。66.如权利要求64所述的方法，其中所述一剂或多剂抗
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CD38抗体或其抗原结合片段以约16mg/kg独立地给予对象。67.如权利要求62
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66中任一项所述的方法，其中给予对象两剂或更多剂所述抗
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CD38抗体或抗原结合片段。68.如权利要求67所述的方法，其中所述两剂或更多剂抗
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CD38抗体或其抗原结合片段以约每周一次至约每四周一次的频率给予对象。69.如权利要求67所述的方法，其中所述两剂或更多剂抗
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CD38抗体或其抗原结合片段以约每周一次的频率给予对象。70.如权利要求67所述的方法，其中所述两剂或更多剂抗
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CD38抗体或其抗原结合片段以约每两周一次或每三周一次的频率给予对象。71.如权利要求67...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：思进公司，
类型：发明
国别省市：