使用结合LGR5及EGFR的抗体的癌症治疗制造技术

本公开涉及治疗癌症的手段及方法。本公开尤其涉及一种使用结合LGR5及EGFR的抗体治疗个体的癌症的方法。本发明专利技术进一步涉及用于此类方法的组合及用于制造用于治疗胃肠癌的药物的组合。此类抗体尤其适用于治疗胃癌、食道癌或胃

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用结合LGR5及EGFR的抗体的癌症治疗


[0001]本公开涉及治疗癌症的手段及方法。本公开尤其关于一种使用结合LGR5及EGFR的抗体治疗个体的癌症的方法。本专利技术进一步关于用于此类方法的组合及用于制造用于治疗胃肠癌的药物的组合。此类抗体尤其适用于治疗胃癌、食道癌或胃
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食道接合部癌。

技术介绍

[0002]传统上，大部分癌症药物发现聚焦于阻断基本细胞功能且经由化学疗法杀死分裂细胞的药物。然而，化学疗法很少引起完全治愈。在大多数情况下，患者中的肿瘤停止生长或暂时缩小(称作缓解)，结果却再次开始增殖，有时更加快速(称作再发)，且变得愈来愈难以治疗。最近，癌症药物开发的焦点已远离广泛细胞毒性化学疗法移动至具有较少毒性的靶向细胞生长抑制疗法。用特异性抑制信号传导路径组分的靶向疗法治疗晚期癌症已在白血病中临床验证。然而，在大部分癌中，靶向方法仍证明无效。
[0003]尽管在疾病治疗中已取得许多进展且对导致癌症的分子事件的认识得到提高，但癌症仍为世界上的主要死亡原因。举例而言，胃癌为全世界第5常见诊断出的癌症，且为第3致命的癌症。在2018年，估计783,000人死于胃癌。食道癌为第9常见的癌症，且为第6常见的癌症死亡原因。据报导，表皮生长因子受体(EGFR)在超过30％胃腺癌(GAC)及食道腺癌(EAC)病例中过度表达。然而，评述六项不同研究的分析得出结论，将抗EGFR剂添加至化学疗法中不改良患有晚期/转移性EAC、GAC或胃
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食道接合部腺癌(GEJAC)的患者的总存活期或无进展存活期(Kim等人2017 Oncotarget.2017年11月17日；8(58)：99033
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99040)。因此，存在治疗癌症、尤其是治疗胃癌及食道癌的需要。

技术实现思路

[0004]本公开提供以下优选地实施方式。然而，本专利技术不限于这些实施方式。
[0005]在一些实施方式中，本公开提供抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其包含结合EGFR的胞外部分的可变结构域及结合LGR5的胞外部分的可变结构域，用于治疗受试者的癌症，其中所述用途包含向受试者提供1500mg固定剂量(flat dose)的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。本公开进一步提供治疗受试者的癌症的方法，包含向有需要的受试者提供1500mg固定剂量的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。
[0006]在一些实施方式中，本公开提供抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其包含结合EGFR的胞外部分的可变结构域及结合LGR5的胞外部分的可变结构域，用于治疗受试者的胃癌、食道癌或胃
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食道接合部癌。本公开进一步提供在受试者中治疗受试者的胃癌、食道癌或胃
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食道接合部癌的方法，包含向有需要的受试者提供抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。优选地，所述用途包含向受试者提供1500mg固定剂量的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。
[0007]在一些实施方式中，治疗化合物的给药可每周、每两周或每月进行一次。在一些实施方式中，治疗化合物每2周给药一次。
[0008]在一些实施方式中，本公开提供抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其包含结合EGFR的胞外部分的可变结构域及结合LGR5的胞外部分的可变结构域，用于治疗Her2阴性受试者的胃癌、食道癌或胃
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食道接合部癌。本公开进一步提供治疗Her2阴性受试者的胃癌、食道癌或胃
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食道接合部癌的方法，包含向有需要的受试者提供抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。优选地，所述用途包含向受试者提供1500mg固定剂量的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。在一些实施方式中，向Her2阴性受试者给药治疗化合物可每周、每两周或每月进行一次。优选地，治疗化合物每2周给药一次。
[0009]优选地，静脉内提供抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。
[0010]优选地，癌症在一种或多种选自以下的基因中具有突变：TP53、MLH1、PIK3CA、CDKN2A、UGT1A、UGT1A8、BRAF、PTEN及KRAS，优选地其中癌症在一种或多种选自以下的基因中具有突变：TP53、MLH1、CDKN2A、UGT1A、UGT1A8、BRAF及PTEN。优选地，癌症具有一种或多种选自以下的突变：TP53 R196T；TP53 R342T；TP53 R248Q；MLH1 V384D；PIK3CA H1047R；CDKN2A W110T；UGT1A1 G71R；UGT1A8 G71R；及KRAS G12C。
[0011]优选地，癌症在编码TP53的基因中具有突变，优选地其中突变为R196T。优选地，癌症在编码TP53的基因中具有突变，优选地其中突变为R342T，且癌症在编码MLH1的基因中具有突变，优选地其中突变为V384D。
[0012]优选地，癌症在编码TP53的基因中具有突变，优选地其中突变为R248Q；癌症在编码PIK3CA的基因中具有突变，优选地其中突变为H1047R；癌症在编码CDKN2A的基因中具有突变，优选地其中突变为W110T；癌症在编码UGT1A1的基因中具有突变，优选地其中突变为G71R；且癌症在编码UGT1A8的基因中具有突变，优选地其中突变为G71R。
[0013]优选地，癌症为食道癌，优选地食道鳞状细胞癌(ESCC)。
[0014]优选地，癌症在编码BRAF的基因中具有突变。然而，优选地，癌症在BRAF中不具有突变V600E，且其中癌症在编码PTEN的基因中具有突变。然而，优选地，癌症在PTEN中也不具有突变R130Ter。
[0015]优选地，癌症在编码KRAS的基因中具有突变，优选地其中突变为G12C；癌症在编码UGT1A1的基因中具有突变，优选地其中突变为G71R；且癌症在编码UGT1A8的基因中具有突变，优选地其中突变为G71R。
[0016]优选地，癌症在编码UGT1A1的基因中具有突变，优选地其中突变为G71R，且癌症在编码UGT1A8的基因中具有突变，优选地其中突变为G71R。优选地，癌症进一步在PIK3CA中具有突变，优选地其中突变为E545K。
[0017]优选地，癌症为胃癌。
[0018]优选地，结合EGFR的可变结构域的VH链包含如图3中所描绘的VH链MF3755的氨基酸序列；或在如图3中所描绘的VH链MF3755中相对于该VH具有至多15个，优选地不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个且优选地具有不超过5、4、3、2或1个包括插入、缺失、取代或其组合的氨基酸修饰的氨基酸序列；且其中结合LGR5的可变结构域的VH链包含如图3中所描绘的VH链MF5816的氨基酸序列；或在如图3中所描绘的VH链MF5816中相对于该VH具有至多15个，优选地不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个且优选地具有不超过5、4、3、2或1个包括插入、缺失、取代或其组合的氨基酸修饰的氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其包含结合EGFR的胞外部分的可变结构域及结合LGR5的胞外部分的可变结构域，使用于治疗受试者中的癌症，其中所述使用包含向所述受试者提供1500mg固定剂量的所述抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。2.一种抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其包含结合EGFR的胞外部分的可变结构域及结合LGR5的胞外部分的可变结构域，使用于治疗受试者的胃癌、食道癌或胃
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食道接合部癌。3.一种抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其包含结合EGFR的胞外部分的可变结构域及结合LGR5的胞外部分的可变结构域，使用于治疗Her2阴性个体的胃癌、食道癌或胃
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食道接合部癌。4.根据权利要求2或3所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述使用包含向所述受试者提供1500mg固定剂量的所述抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物。5.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物经静脉内提供。6.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述癌症在一种或多种选自以下的基因中具有突变：TP53、MLH1、PIK3CA、CDKN2A、UGT1A、UGT1A8、BRAF、PTEN及KRAS，优选地其中所述癌症在一种或多种选自以下的基因中具有突变：TP53、MLH1、CDKN2A、UGT1A、UGT1A8、BRAF及PTEN。7.根据权利要求6所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述癌症具有一种或多种选自以下的突变：TP53 R196T；TP53 R342T；TP53 R248Q；MLH1 V384D；PIK3CA H1047R；CDKN2A W110T；UGT1A1G71R；UGT1A8 G71R；及KRAS G12C。8.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物的给药为每周一次、每两周一次或每月一次。9.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物的给药为每2周一次。10.根据权利要求6所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述癌症在编码TP53的基因中具有突变，优选地其中所述突变为R196T。11.根据权利要求6所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述癌症在编码TP53的基因中具有突变，优选地其中所述突变为R342T，且所述癌症在编码MLH1的基因中具有突变，优选地其中所述突变为V384D。12.根据权利要求6所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述癌症在编码TP53的基因中具有突变，优选地其中所述突变为R248Q；所述癌症在编码PIK3CA的基因中具有突变，优选地其中所述突变为H1047R；所述癌症在编码CDKN2A的基因中具有突变，优选地其中所述突变为W110T；所述癌症在编码UGT1A1的基因中具有突变，优选地其中所述突变为G71R；且所述癌症在编码UGT1A8的基因中具有突变，优选地其中所述突变为G71R。13.根据权利要求1至12中任一项所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述癌症为食道癌，优选地食道鳞状细胞癌(ESCC)。
14.根据权利要求6所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述癌症为在选自UGT1A1、UGT1A8和/或PIK3CA的基因中具有突变的胃癌。15.根据权利要求6所述使用的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，其中所述癌症在编码KRAS的基因中具有突变，优选地其中所述突变为G12C；所述癌症在编码UGT1A1的基因中具有突变，优选地其中所述突变为...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃内斯托，
申请(专利权)人：美勒斯公司，
类型：发明
国别省市：