【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及结合分子的领域。特别地，本专利技术涉及用于治疗涉及异常细胞、特别是癌细胞的疾病的治疗性结合分子的领域。特别地，本专利技术涉及结合两种或更多种不同膜相关蛋白的细胞外部分并从而调节细胞表达的生物活性的多特异性抗体。
技术介绍
1、尽管在治疗癌症方面取得了许多进展并且对导致癌症的分子事件的了解有所增加，但癌症仍然是世界上发病和死亡的主要原因。
2、传统上，大多数癌症药物的发现都集中在阻断基本细胞功能和杀死分裂细胞的药剂。然而，在晚期癌症的情况下，无论应用多么积极，甚至达到患者因治疗而遭受危及生命的副作用的程度，化疗也很少能导致完全治愈。在大多数情况下，患者体内的肿瘤停止生长或暂时缩小(称为缓解)只是为了再次开始增殖，有时速度更快(称为复发)，并且变得越来越难以治疗。最近，癌症药物开发的重点已经从广泛细胞毒性的化学疗法转移到毒性较小的靶向细胞抑制疗法。晚期癌症的治疗已在白血病和其他一些癌症中得到临床验证。然而，在大多数癌症中，靶向方法仍被证明不足够有效以完全消除大多数患者的癌症。
3、癌症的靶向已经使用多种不同的方法实现，包括例如针对癌症赖以生存和/或生长的信号传导蛋白的小分子；具有肿瘤特异性蛋白的疫苗；使用主动杀死肿瘤细胞的免疫细胞和将细胞毒性分子靶向肿瘤的抗体的细胞疗法；干扰信号传导和/或将宿主的免疫系统(重新)引导至肿瘤细胞。
4、免疫系统的(重新)引导可以通过多种方式实现。一种方式是激活t细胞共刺激分子，诸如肿瘤坏死因子受体超家族，包括cd137(4-1bb，tnfrsf9)。c
5、这种免疫抑制可以被诸如针对pd-1或pd-l1的拮抗抗体的免疫检查点抑制剂疗法(ici)阻断。ici治疗已在与激活的cd8+t细胞浸润和增殖相关的癌症患者的亚组中展示了非常持久的反应。ici的组合(例如，抗pd-1和抗ctla-4)已被证明进一步增强功效，但以毒性为代价，因为大多数患者经历3级或4级治疗相关的不良事件。
6、pd-1/pd-l1轴和cd137的双重靶向可能有利于最佳地参与特异性抗肿瘤免疫。目前，在临床测试中最先进的两种治疗性cd137激动剂抗体是乌瑞芦单抗(urelumab)(igg4)和乌托鲁单抗(utomilumab)(igg2)。由于患者的cd137通路的全身激活导致剂量依赖性肝炎，所以乌瑞芦单抗的开发已经停止。乌瑞芦单抗的安全施用需要减少的剂量；选择0.1mg/kg用于与pd-1抑制剂的组合研究。乌托鲁单抗被患者更好地耐受，但作为单一疗法具有适度的抗肿瘤活性，并且在组合疗法中与pd-1阻断剂没有明显的协同作用。
7、因此，仍然需要为医疗保健专业人员提供更多且更好的选择来治疗癌症，特别是携带微卫星高度不稳定性(高度msi或msi-h)改变的任何实体瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、脑癌和乳腺癌。
技术实现思路
1、本公开提供了用于在癌症治疗中(重新)引导免疫系统成分的手段和方法，所述癌症特别是携带高度msi改变的任何实体瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、脑癌和乳腺癌。
2、在某些实施方案中，本公开提供了一种多特异性抗体，其包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中所述多特异性抗体以25-300mg、优选地25-150mg或25-100mg、更优选地50-100mg的剂量施用。
3、在某些实施方案中，本公开提供一种多特异性抗体，其包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中所述多特异性抗体以25-300mg、或25-150mg或25-100mg、或25-75mg、或25-50mg的剂量施用。
4、在某些实施方案中，本公开提供一种多特异性抗体，其包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：
5、携带高度msi改变的任何实体瘤；
6、子宫内膜癌，特别是高度msi子宫内膜癌；
7、肺癌，特别是非小细胞肺癌(nsclc)，更特别是具有pd-l1高表达的nsclc；和
8、乳腺癌，特别是转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌(tnbc)。
9、在某些实施方案中，本公开提供一种多特异性抗体，其包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：
10、携带高度msi改变的任何实体瘤；
11、宫颈癌，诸如pd-l1阳性宫颈癌或pd-l1高表达的宫颈癌；
12、子宫内膜癌，诸如高度msi子宫内膜癌；
13、肺癌，诸如非小细胞肺癌(nsclc)、pd-l1阳性nsclc或pd-l1高表达的nsclc；
14、脑癌，诸如胶质母细胞瘤；和
15、乳腺癌，诸如转移性乳腺癌或三阴性乳腺癌(tnbc)。
16、在某些实施方案中，本公开提供一种多特异性抗体，其包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：
17、携带高度msi改变的任何实体瘤；
18、子宫内膜癌，特别是高度msi子宫内膜癌；
19、肺癌，特别是非小细胞肺癌(nsclc)，更特别是pd-l1高表达的nsclc；和
20、乳腺癌，特别是转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌(tnbc)，并且
21、其中所述多特异性抗体以10-1200mg、优选地25-600mg或25-300mg、更优选地25-150mg或25-100mg、最优选地50-100mg的剂量施用。
22、在某些实施方案中，本公开提供一种多特异性抗体，其包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：
23、携带高度msi改变的任何实体瘤；
24、宫颈癌，诸如pd-l1阳性宫颈癌或具有pd-l1高表达的宫颈癌；
25、子宫内膜癌，诸如高本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多特异性抗体，其包含结合CD137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法中，其中所述多特异性抗体以25-300mg、优选地25-150mg或25-100mg、更优选地50-100mg的剂量施用。
2.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用25-300mg、优选地25-150mg或25-100mg、更优选地50-100mg多特异性抗体，所述多特异性抗体包含结合CD137的细胞外部分的结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点。
3.如权利要求1所述的供使用的多特异性抗体或如权利要求2所述的方法，其中所述癌症选自：
4.如权利要求1所述的供使用的多特异性抗体或如权利要求2所述的方法，其中所述癌症选自：
5.一种多特异性抗体，其包含结合CD137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：
6.如
7.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用10-1200mg、优选地25-600mg或25-300mg、更优选地25-150mg或25-100mg或25-75mg、最优选地25-50mg或50-100mg多特异性抗体，所述多特异性抗体包含结合CD137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白胞的细胞外部分的抗原结合位点，其中所述癌症选自：
8.如权利要求7所述的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用10-1200mg、优选地25-600mg或25-300mg、更优选地25-150mg或25-100mg、最优选地50-100mg多特异性抗体，所述多特异性抗体包含结合CD137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白胞的细胞外部分的抗原结合位点，其中所述癌症选自：
9.如权利要求1-8中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体通过静脉内施用。
10.如权利要求1-9中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体每两周施用一次。
11.如权利要求1-10中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白不是TNF受体超家族的成员。
12.如权利要求1-11中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白是B7家族的成员。
13.如权利要求1-12中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白是PD-L1或PD-L2，优选地PD-L1。
14.如权利要求1-13中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体包含结合PD-L1的PD-1结合结构域的一个抗原结合位点。
15.如权利要求1-14中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体包含结合CD137的CD137L结合结构域的一个抗原结合位点。
16.如权利要求1-15中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体包含一个抗原结合位点，所述抗原结合位点阻断配体与CD137的结合或结合CD137的细胞外配体阻断结合位点，优选地CD137L阻断结合位点。
17.如权利要求1-16中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中结合CD137的细胞外部分的可变结构域被定义为以下可变结构域：当呈包含结合CD137的所述可变结构域中的两个的二价单特异性抗体形式时，其不刺激细胞上的CD137的活性或者与作为具有结合肿瘤相关抗原的第二可变结构域的双特异性抗体的一部分的所述可变结构域之一相比以降低的水平刺激细胞上的CD137的活性，所述肿瘤相关抗原优选地为B7家族的成员，更优选地为PD-L1。
18.如权利要求1-17中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中当所述多特异性抗体在表达CD137的第一细胞和表达PD-L1的第二细胞的存在下时，结合CD137的细胞外部分的可变结构域在与结合PD-L1的第二可变结构域一起组合在多特异性抗体中时能够刺激细胞上的CD137的活性。
19.如权利要求1-18中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体能够结合CD137和PD-L1，优选地同时结合CD137和PD-L1。
20.如权利要求1-19中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体仅在存在PD-L1表达细胞的...
【技术特征摘要】
1.一种多特异性抗体，其包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法中，其中所述多特异性抗体以25-300mg、优选地25-150mg或25-100mg、更优选地50-100mg的剂量施用。
2.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用25-300mg、优选地25-150mg或25-100mg、更优选地50-100mg多特异性抗体，所述多特异性抗体包含结合cd137的细胞外部分的结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点。
3.如权利要求1所述的供使用的多特异性抗体或如权利要求2所述的方法，其中所述癌症选自：
4.如权利要求1所述的供使用的多特异性抗体或如权利要求2所述的方法，其中所述癌症选自：
5.一种多特异性抗体，其包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白的细胞外部分的抗原结合位点，所述多特异性抗体用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：
6.如权利要求5所述的供使用的多特异性抗体，其中所述癌症选自：
7.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用10-1200mg、优选地25-600mg或25-300mg、更优选地25-150mg或25-100mg或25-75mg、最优选地25-50mg或50-100mg多特异性抗体，所述多特异性抗体包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白胞的细胞外部分的抗原结合位点，其中所述癌症选自：
8.如权利要求7所述的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用10-1200mg、优选地25-600mg或25-300mg、更优选地25-150mg或25-100mg、最优选地50-100mg多特异性抗体，所述多特异性抗体包含结合cd137的细胞外部分的抗原结合位点和结合第二膜蛋白胞的细胞外部分的抗原结合位点，其中所述癌症选自：
9.如权利要求1-8中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体通过静脉内施用。
10.如权利要求1-9中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体每两周施用一次。
11.如权利要求1-10中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白不是tnf受体超家族的成员。
12.如权利要求1-11中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白是b7家族的成员。
13.如权利要求1-12中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白是pd-l1或pd-l2，优选地pd-l1。
14.如权利要求1-13中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体包含结合pd-l1的pd-1结合结构域的一个抗原结合位点。
15.如权利要求1-14中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体包含结合cd137的cd137l结合结构域的一个抗原结合位点。
16.如权利要求1-15中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体包含一个抗原结合位点，所述抗原结合位点阻断配体与cd137的结合或结合cd137的细胞外配体阻断结合位点，优选地cd137l阻断结合位点。
17.如权利要求1-16中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中结合cd137的细胞外部分的可变结构域被定义为以下可变结构域：当呈包含结合cd137的所述可变结构域中的两个的二价单特异性抗体形式时，其不刺激细胞上的cd137的活性或者与作为具有结合肿瘤相关抗原的第二可变结构域的双特异性抗体的一部分的所述可变结构域之一相比以降低的水平刺激细胞上的cd137的活性，所述肿瘤相关抗原优选地为b7家族的成员，更优选地为pd-l1。
18.如权利要求1-17中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中当所述多特异性抗体在表达cd137的第一细胞和表达pd-l1的第二细胞的存在下时，结合cd137的细胞外部分的可变结构域在与结合pd-l1的第二可变结构域一起组合在多特异性抗体中时能够刺激细胞上的cd137的活性。
19.如权利要求1-18中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体能够结合cd137和pd-l1，优选地同时结合cd137和pd-l1。
20.如权利要求1-19中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体仅在存在pd-l1表达细胞的情况下诱导或激活cd137信号传导。
21.如权利要求1-20中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体的所述抗原结合位点由结合cd137的一个免疫球蛋白可变结构域和结合第二膜蛋白的所述细胞外部分的一个免疫球蛋白可变结构域组成。
22.如权利要求1-21中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体是全长抗体。
23.如权利要求1-22中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述多特异性抗体是不具有fc效应子功能的igg1分子。
24.如权利要求1-23中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白未被t细胞显著表达。
25.如权利要求1-24中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白作为包含所述第二膜蛋白中两种或更多种的多聚体膜蛋白的一部分存在于细胞膜上。
26.如权利要求1-25中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述第二膜蛋白作为同源二聚体或同源三聚体的一部分存在于细胞膜上。
27.如权利要求1-26中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述抗体包含结合cd137的细胞外部分的重链可变区，所述重链可变区包含具有如seq id no:23、seqid no:27、seq id no:34或seq id no:52所示的氨基酸序列或其变体的cdr3区。
28.如权利要求1-27中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述抗体包含结合cd137的细胞外部分的重链可变区，所述重链可变区包含具有如seq id no:22、seqid no:26、seq id no:33或seq id no:51所示的氨基酸序列或其变体的cdr2区。
29.如权利要求1-27中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述抗体包含结合cd137的细胞外部分的重链可变区，所述重链可变区包含具有如seq id no:21、seqid no:25、seq id no:32或seq id no:50所示的氨基酸序列或其变体的cdr1区。
30.如权利要求1-29中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述抗体包含结合cd137的细胞外部分的重链可变区，所述重链可变区具有如seq id no:1、seq idno:5、seq id no:9、seq id no:13、seq id no:17、seq id no:20、seq id no:24、seq idno:28、seq id no:31、seq id no:35、seq id no:39、seq id no:43、seq id no:46或eq idno:49，优选地seq id no:20、seq id no:24、seq id no:31或seq id no:49所示的氨基酸序列或其变体。
31.如权利要求1-30中任一项所述的供使用的多特异性抗体或方法，其中所述抗体包含结合pd-l1的细胞外部分的重链可变区，所述重链可变区包含具有如seq id no:56、seqid no:58、seq id no:61、seq id no:84、seq id no:88、se...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·福科·万隆，埃内斯托·伊萨克·沃瑟曼，科内利斯·雅各布·约翰内斯·乔治·博尔，詹卢卡·劳斯，莱昂纳多·安徳烈斯·西鲁尼克，
申请(专利权)人：美勒斯公司，
类型：发明
国别省市：
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