基于咪唑3-氧化物衍生物的ACSS2抑制剂和其使用方法技术

本发明专利技术涉及：具有抗癌疗法活性、酒精中毒治疗活性和病毒感染(例如，CMV)治疗活性的新型ACSS2抑制剂；其组合物和制备方法；以及其用于治疗病毒感染、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症/体重增加、焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、炎性/自身免疫性病状以及包含各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症的癌症的用途。晚期癌症和耐药性癌症的癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于咪唑3
‑
氧化物衍生物的ACSS2抑制剂和其使用方法


[0001]本专利技术涉及新型ACSS2抑制剂、组合物和其制备方法以及其用途，其用于治疗病毒感染(例如，CMV)、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、代谢病症(包含：肥胖症、体重增加和肝性脂肪变性)、神经精神性疾病(包含：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍)、炎性/自身免疫性疾病和癌症，包含各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症。

技术介绍

[0002]在美国，癌症是引起死亡的第二大最常见原因，仅次于心脏病。在美国，癌症占每4例死亡中的1例。1996
‑
2003年诊断出的所有癌症患者的5年相对存活率是66％，高于1975
‑
1977年的50％(《癌症事实与数据(Cancer Facts&Figures)》，美国癌症协会：乔治亚州亚特兰大(2008年))。在2000年至2009年之间，男性的癌症新发病率每年平均下降0.6％，并且女性则保持不变。从2000年到2009年，男性所有癌症的死亡率合计平均每年下降1.8％，并且女性平均每年下降1.4％。存活率的提高反映了早期诊断和治疗水平的提高。发现低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标。
[0003]细胞生长和增殖与代谢密切相关。正常细胞和癌细胞之间潜在的独特代谢差异激发了对靶向代谢酶再生的兴趣，这是发现新抗癌疗法的一种方法。
[0004]现在应当理解，在代谢应激微环境中的癌细胞，在本文中被定义为具有低氧和低养分利用率(即，低氧状态)的细胞，具有许多促进肿瘤的特征，例如基因组不稳定、改变的细胞生物能学和浸润性行为。此外，这些癌细胞通常对细胞死亡具有内在的抗性，并且其在肿瘤部位与脉管的物理隔离会损害成功免疫反应、药物递送和治疗效率，从而促进复发和转移，最终使得患者存活率急剧下降。因此，绝对需要在代谢应激的癌细胞中定义治疗目标并且开发新的递送技术以提高治疗功效。例如，癌细胞对支持能量和生物质产生的替代营养素(如乙酸盐)的特殊代谢依赖性可能为研发新型靶向疗法提供机会。
[0005]作为癌症治疗目标的乙酰辅酶A合成酶，ACSS2
[0006]乙酰辅酶A代表碳代谢的中心节点，其在生物能学、细胞增殖和基因表达的调节中起关键作用。高度糖分解或低氧的肿瘤必须产生足够量的这种代谢物，以支持细胞在营养有限的条件下生长和存活。乙酸盐是低氧时乙酰辅酶A的重要来源。乙酸盐代谢的抑制可能会损害肿瘤生长。核细胞溶质乙酰辅酶A合成酶，ACSS2通过捕获乙酸盐作为碳源而为肿瘤提供乙酰辅酶A的关键来源。尽管没有显示出生长或发育的总体缺陷，但缺乏ACSS2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中均显示出肿瘤负荷的显著降低。ACSS2在大量人类肿瘤中表达，并且其活性是使得细胞乙酸盐摄入脂类和组蛋白的主要原因。此外，在未偏置的功能基因组筛选中将ACSS2鉴定为在低氧和低血清条件下培养的乳癌和前列腺癌细胞生长和存活的关键酶。经常发现ACSS2在乳癌、三阴性乳癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的浸润性导管癌中表达较高，并且与具有低ACSS2表达的肿瘤相比，常常直接与更高级别肿瘤和更低的存活率相关。这些观察结果可能使ACSS2成为广泛多种肿瘤的可靶向代谢脆弱
性。
[0007]由于肿瘤发生的性质，癌细胞不断遇到营养和氧气供应严重受损的环境。为了在这些恶劣条件下生存，癌细胞转化通常伴随着代谢的较大变化，以满足持续细胞增殖对能量和生物量的需求。最近的几篇报道发现，一些类型的乳癌、前列腺癌、肝癌和脑癌以乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)依赖的方式将乙酸盐用作重要的营养来源。结果表明乙酸盐和ACSS2在脂肪酸和磷脂库中提供了很大一部分碳(Comerford等人《细胞(Cell)》2014；Mashimo等人《细胞》2014；Schug等人《癌细胞(Cancer Cell)》2015*)。发现由于拷贝数增加或高表达所致的高水平的ACSS2与人乳房前列腺癌和脑癌的疾病进展相关。此外，对于在低氧条件下的肿瘤生长必不可少的ACSS2对于细胞的正常生长是必不可少的，并且缺乏ACSS2的小鼠表现出正常的表型(Comerford等人2014)。对ACSS2的增加的依赖的转换并不归因于基因变异，而是归因于肿瘤微环境中的代谢应激条件。在正常的氧化条件下，通常通过柠檬酸盐裂解酶活性从柠檬酸盐产生乙酰辅酶A。然而，在低氧条件下，当细胞适应无氧代谢时，乙酸盐成为乙酰辅酶A的关键来源，并且因此ACSS2必不可少，并且事实上其在低氧条件下具有合成致命性(参见Schug等人,《癌细胞》,2015,27:1,第57
‑
71页)。几项研究的累积证据表明，ACSS2可能是广泛多种肿瘤的靶向代谢脆弱性。
[0008]在某些表达ACSS2的肿瘤中，乙酸盐的生长或存活存在严格的依赖，因此这种非必需酶的选择性抑制剂可能代表了研发新的抗癌疗法的异常成熟的机会。如果正常人的细胞和组织不严重依赖ACSS2酶的活性，则这类药剂可能会用有利的治疗窗抑制表达ACSS2肿瘤的生长。
[0009]非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学类似，但病因学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20至30g/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20至30g/天。
[0010]肝细胞乙醇代谢产生游离乙酸盐作为其最终产物，所述乙酸盐主要在其它组织中并入到乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)中用于Krebs循环氧化、脂肪酸合成或用作蛋白质乙酰化的底物。酰基辅酶A合成酶短链家族成员(acyl
‑
coenzyme A synthetase short
‑
chain family member)1和2(ACSS1和ACSS2)催化这种转化。乙酰辅酶A合成在控制炎症中的作用为细胞能量供应与炎症疾病之间的关系开辟了一个新型的研究领域。已经显示乙醇通过增加组蛋白乙酰化使基因转录与其正常调节机制断开联接，从而增强巨噬细胞细胞因子的产生，并且乙醇代谢物乙酸盐向乙酰辅酶A的转化对这个过程至关重要。
[0011]其表明急性酒精性肝炎的炎症会加剧，其中乙酰辅酶A合成酶上调，并且乙醇代谢物乙酸盐转化为过量的乙酰辅酶A，这通过提高底物浓度和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制来增加促炎细胞因子基因组蛋白的乙酰化，产生增强的基因表达和发炎性反应的永久化。这些发现的临床意义在于，HDAC或ACSS活性的调节可能会影响人类酒精性肝损伤的临床进程。如果ACSS1和2的抑制剂可以调节乙醇相关的组蛋白变化而又不影响正常代谢途径中乙酰辅酶A的流动，那么它们就有可能成为急性酒精性肝炎急需的有效治疗选择。因此，从乙酸盐合成代谢可用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其由式I的结构表示：A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系(例如，苯基、吲哚、苯并呋喃、2
‑
吡啶、3
‑
吡啶、或4
‑
吡啶、萘、噻唑、噻吩、咪唑、1
‑
甲基咪唑、苯并咪唑)、单个或稠合的C3‑
C
10
环烷基(例如，环己基)、或单个或稠合的C3‑
C
10
杂环(例如，苯并呋喃
‑
2(3H)
‑
酮、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1
‑
二氧化物、哌啶、1
‑
甲基哌啶、异喹啉、1,3
‑
二氢异苯并呋喃)；R1、R2和R
20
各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8‑
OH(例如，CH2‑
OH)、R8‑
SH、
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，
‑
CH2‑
O
‑
CH3)、R8‑
(C3‑
C8环烷基)(例如，环己基)、R8‑
(C3‑
C8杂环)(例如，CH2‑
吗啉、CH2‑
咪唑、CH2‑
吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、
‑
CH2CN、
‑
R8CN、NH2、NHR(例如，NH
‑
CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，CH2‑
CH2‑
N(CH3)2、CH2‑
NH2、CH2‑
N(CH3)2)、R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，C≡C
‑
CH2‑
NH2)、B(OH)2、
‑
OC(O)CF3、
‑
OCH2Ph、NHC(O)
‑
R
10
(例如，NHC(O)CH3)、NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、
‑
C(O)Ph、C(O)O
‑
R
10
(例如，C(O)O
‑
CH3、C(O)O
‑
CH(CH3)2、C(O)O
‑
CH2CH3)、R8‑
C(O)
‑
R
10
(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)
‑
R
10
(例如，C(O)
‑
CH3、C(O)
‑
CH2CH3、C(O)
‑
CH2CH2CH3)、C1‑
C5直链或直链C(O)
‑
卤代烷基(例如，C(O)
‑
CF3)、
‑
C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R
10
)(R
11
)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R
10
)(R
11
)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)
‑
CH3、甲基、2
‑
CH2‑
C6H4‑
Cl、3
‑
CH2‑
C6H4‑
Cl、或4
‑
CH2‑
C6H4‑
Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t
‑
Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1‑
C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)
‑
CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O
‑
(CH2)2‑
吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O
‑
CH2‑
环丙基、O
‑
环丁基、O
‑
环戊基、O
‑
环己基、1
‑
丁氧基、2
‑
丁氧基、O
‑
tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O
‑1‑
氧杂环丁基、O
‑2‑
氧杂环丁基)、C1‑
C5直链或支链硫代烷氧基、C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3
‑
甲基
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三唑、5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2
‑
吡啶、3
‑
吡啶或4
‑
吡啶)、3
‑
甲基
‑2‑
吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1
‑
氧杂环丁烷或2
‑
氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6
‑
二氟苯基、4
‑
氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4
‑
Cl
‑
苄基、4
‑
OH
‑
苄基)或CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂
环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃
‑
2(3H)
‑
酮、苯、吡啶)；R3、R4和R
40
各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8‑
OH(例如，CH2‑
OH)、R8‑
SH、
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
O
‑
CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、
‑
CH2CN、
‑
R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，CH2‑
NH2、CH2‑
N(CH3)2)、R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)、B(OH)2、
‑
OC(O)CF3、
‑
OCH2Ph、
‑
NHCO
‑
R
10
(例如，NHC(O)CH3)、NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、
‑
C(O)Ph、C(O)O
‑
R
10
(例如，C(O)O
‑
CH3、C(O)O
‑
CH2CH3)、R8‑
C(O)
‑
R
10
(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)
‑
R
10
(例如，C(O)
‑
CH3、C(O)
‑
CH2CH3、C(O)
‑
CH2CH2CH3)、C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基(例如，C(O)
‑
CF3)、
‑
C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R
10
)(R
11
)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2‑
O
‑
CH3)、C(S)N(R
10
)(R
11
)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)
‑
吡咯烷、C(O)
‑
氮杂环丁烷、C(O)
‑
甲基哌嗪、C(O)
‑
哌啶、C(O)
‑
吗啉、SO2R、SO2N(R
10
)(R
11
)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t
‑
Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2‑
环丁基、CF2‑
环丙基、CF2‑
甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)
‑
CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基
‑
CF3)、C1‑
C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O
‑
CH2‑
环丙基)、C1‑
C5直链或支链硫代烷氧基、C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基、C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，CF3‑
环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N
‑
甲基氧杂环丁烷
‑3‑
胺、3
‑
甲基
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三唑、5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基
‑
三唑、吡啶(2
‑
吡啶、3
‑
吡啶或4
‑
吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1
‑
氧杂环丁烷或2
‑
氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；或者R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，咪唑、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃
‑
2(3H)
‑
酮、苯、环戊烷、咪唑)；R5是H、C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C2‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C2‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CCH)、C1‑
C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)
‑
CH(CH3)2)、R8
‑
芳基(例如，CH2‑
Ph)、C(＝CH2)
‑
R
10
(例如，C(＝CH2)
‑
C(O)
‑
OCH3、C(＝CH2)
‑
CN)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2
‑
吡啶、3
‑
吡啶和4
‑
吡啶)；R6是H、C1‑
C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；R
60
是H、经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链烷基(例如，甲基、CH2‑
OC(O)CH3、CH2‑
PO4H2、CH2‑
PO4H
‑
tBu、CH2‑
OP(O)(OCH3)2)、C(O)R或S(O)2R；R8是[CH2]
p
其中p介于1与10之间；R9是[CH]
q
、[C]
q
；其中q介于2与10之间；R
10
和R
11
各自独立地是H、CN、C1‑
C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2CH2‑
O
‑
CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；或者R
10
和R
11
连接以形成经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌
嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1‑
C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1‑
C5直链或支链烷基
‑
OH(例如，C(CH3)2CH2‑
OH、CH2CH2‑
OH)、C2‑
C5直链或支链烯基(例如，E
‑
丙烯或Z
‑
丙烯)、C2‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C
‑
CH3)、烷氧基、酯(例如，OC(O)
‑
CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8‑
芳基(例如，CH2CH2‑
Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3‑
C8环烷基(例如，环己基)、C3‑
C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu
‑
PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；R是H、C1‑
C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1‑
C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基，或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N
‑
氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。2.根据权利要求1所述的化合物，其由式II的结构表示：其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式III的结构表示：4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其由式IV的结构表示：
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其由式VI的结构表示：6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其由式VII的结构表示：其中R3是C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R
10
)(R
11
)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2‑
O
‑
CH3))、C(S)N(R
10
)(R
11
)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)
‑
吡咯烷、C(O)
‑
氮杂环丁烷、C(O)
‑
甲基哌嗪、C(O)
‑
哌啶、C(O)
‑
吗啉、SO2N(R
10
)(R
11
)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)或经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2‑
环丁基、CF2‑
环丙基、CF2‑
甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)
‑
CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基
‑
CF3)。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其由式VIII的结构表示：
其中R
21
和R
22
各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8‑
OH(例如，CH2‑
OH)、R8‑
SH、
‑
R8‑
O
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：美特波米德有限公司，
类型：发明
国别省市：