ACSS2抑制剂以及其使用方法技术

本发明专利技术涉及具有作为抗癌疗法、治疗酒精中毒和病毒感染(例如CMV)的活性的新颖ACSS2抑制剂、组合物和其制备方法以及其用途，其用于治疗病毒感染、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症/体重增加、焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、发炎性/自身免疫性病状和癌症(包括各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ACSS2抑制剂以及其使用方法
本专利技术涉及新颖ACSS2抑制剂、组合物和其制备方法以及其用途，其用于治疗病毒感染(例如CMV)、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、代谢病症(包括：肥胖症、体重增加和肝性脂肪变性)、神经精神疾病(包括：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍)、发炎性/自身免疫性病状和癌症(包括各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症)。
技术介绍
在美国，癌症是引起死亡的第二大最常见原因，仅次于心脏病。在美国，癌症占每4例死亡中的1例。1996-2003年诊断出的所有癌症患者的5年相对存活率是66％，高于1975-1977年的50％(《癌症事实与数据(ancerFacts&Figures)》，美国癌症协会：乔治亚州亚特兰大(2008年))。在2000年至2009年之间，男性的癌症新发病率每年平均下降0.6％，并且女性则保持不变。从2000年到2009年，男性所有癌症的死亡率合计平均每年下降1.8％，并且女性平均每年下降1.4％。存活率的提高反映了早期诊断和治疗水平的提高。发现低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标。细胞生长和增殖与代谢密切相关。正常细胞和癌细胞之间潜在的独特代谢差异激发了对靶向代谢酶再生的兴趣，这是发现新抗癌疗法的一种方法。现在应当理解，在代谢应激微环境中的癌细胞，在本文中被定义为具有低氧和低养分利用率(即，低氧状态)的细胞，具有许多促进肿瘤的特征，例如基因组不稳定、改变的细胞生物能学和浸润性行为。此外，这些癌细胞通常对细胞死亡具有内在的抗性，并且其在肿瘤部位与脉管的物理隔离会损害成功免疫反应、药物递送和治疗效率，从而促进复发和转移，最终使得患者存活率急剧下降。因此，绝对需要在代谢应激的癌细胞中定义治疗目标并且开发新的递送技术以提高治疗功效。例如，癌细胞对支持能量和生物质产生的替代营养素(例如乙酸盐)的特殊代谢依赖性可能为研发新颖靶向疗法提供机会。作为癌症治疗目标的乙酰辅酶A合成酶，ACSS2乙酰辅酶A代表碳代谢的中心节点，其在生物能学、细胞增殖和基因表达的调节中起关键作用。高度糖分解或低氧的肿瘤必须产生足够量的这种代谢物，以支持细胞在营养有限的条件下生长和存活。乙酸盐是低氧时乙酰辅酶A的重要来源。乙酸盐代谢的抑制可能会损害肿瘤生长。核细胞溶质乙酰辅酶A合成酶，ACSS2通过捕获乙酸盐作为碳源而为肿瘤提供乙酰辅酶A的关键来源。尽管没有显示出生长或发育的总体缺陷，但缺乏ACSS2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中均显示出肿瘤负荷的显著降低。ACSS2在大量人类肿瘤中表达，并且其活性是使得细胞乙酸盐摄入脂类和组蛋白的主要原因。此外，在未偏置的功能基因组筛选中将ACSS2鉴定为在低氧和低血清条件下培养的乳腺癌和前列腺癌细胞生长和存活的关键酶。经常发现ACSS2在乳癌、三阴性乳癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的浸润性导管癌中表达较高，并且与具有低ACSS2表达的肿瘤相比，常常直接与更高级别肿瘤和更低的存活率相关。这些观察结果可能使ACSS2成为广泛多种肿瘤的可靶向代谢脆弱性。由于肿瘤发生的性质，癌细胞不断遇到营养和氧气供应严重受损的环境。为了在这些恶劣条件下生存，癌细胞转化通常伴随着代谢的较大变化，以满足持续细胞增殖对能量和生物量的需求。最近的几篇报道发现，一些类型的乳腺癌、前列腺癌、肝癌和脑癌以乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)依赖的方式将乙酸盐用作重要的营养来源。结果表明乙酸盐和ACSS2在脂肪酸和磷脂库中提供了很大一部分碳(Comerford等人，《细胞(Cell)》2014；Mashimo等人，《细胞》2014；Schug等人，《癌细胞(CancerCell)》2015*)。发现由于拷贝数增加或高表达所致的高水平的ACSS2与人乳腺前列腺癌和脑癌的疾病进展相关。此外，对于在低氧条件下的肿瘤生长必不可少的ACSS2对于细胞的正常生长是必不可少的，并且缺乏ACSS2的小鼠表现出正常的表型(Comerford等人，2014)。对ACSS2的增加的依赖的转换并不归因于基因变异，而是归因于肿瘤微环境中的代谢应激条件。在正常的氧化条件下，通常通过柠檬酸盐裂解酶活性从柠檬酸盐产生乙酰辅酶A。然而，在低氧条件下，当细胞适应无氧代谢时，乙酸盐成为乙酰辅酶A的关键来源，并且因此ACSS2必不可少，并且事实上ACSS2在低氧条件下具有合成致命性(参见Schug等人，《癌细胞》，2015，27:1，第57-71页)。几项研究的累积证据表明，ACSS2可能是广泛多种肿瘤的靶向代谢脆弱性。在某些表达ACSS2的肿瘤中，乙酸盐的生长或存活存在严格的依赖，因此这种非必需酶的选择性抑制剂可能代表了研发新的抗癌疗法的异常成熟的机会。如果正常人的细胞和组织不严重依赖ACSS2酶的活性，则这类药剂可能会用有利的治疗窗抑制表达ACSS2的肿瘤的生长。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学相似，但病源学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20-30g/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20-30g/天。肝细胞乙醇代谢产生游离乙酸盐作为其最终产物，所述乙酸盐主要在其它组织中并入到乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)中用于Krebs循环氧化、脂肪酸合成或用作蛋白质乙酰化的底物。酰基辅酶A合成酶短链家族成员1和2(ACSS1和ACSS2)催化这种转化。乙酰辅酶A合成在控制炎症中的作用为细胞能量供应与炎症疾病之间的关系开辟了一个新颖的研究领域。已经显示乙醇通过增加组蛋白乙酰化使基因转录与其正常调节机制断开联接，从而增强巨噬细胞细胞因子的产生，并且乙醇代谢物乙酸盐向乙酰辅酶A的转化对这个过程至关重要。其表明急性酒精性肝炎的炎症会加剧，其中乙酰辅酶A合成酶上调，并且乙醇代谢物乙酸盐转化为过量的乙酰辅酶A，这通过提高底物浓度和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制来增加促炎细胞因子基因组蛋白的乙酰化，产生增强的基因表达和发炎性反应的永久化。这些发现的临床意义在于，HDAC或ACSS活性的调节可能会影响人类酒精性肝损伤的临床进程。如果ACSS1和2的抑制剂可以调节乙醇相关的组蛋白变化而又不影响正常代谢途径中乙酰辅酶A的流动，那么它们就有可能成为急性酒精性肝炎急需的有效治疗选择。因此，从乙酸盐合成代谢可用的乙酰辅酶A对于增加的促炎性基因组蛋白乙酰化和随之而来的暴露于乙醇的巨噬细胞中的发炎性反应的增强至关重要。这个机制为急性酒精性肝炎中的潜在治疗目标。细胞溶质乙酰辅酶A是多种合成代谢反应的前驱体，其包括从头合成脂肪酸(FA)。抑制FA合成可能有利地影响与脂肪肝代谢综合征相关的发病率和死亡率(WakilSJ，Abu-ElheigaLA.2009.‘脂肪酸代谢：代谢综合征的目标’.《脂质研究杂志(J.Lip本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其由式(I)的结构表示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171115 US 62/586,1951.一种化合物，其由式(I)的结构表示：



其中
A环和B环各自独立地为单环或稠合芳香族或杂芳香族环系统、或单环或稠合C3-C10环烷基、或单环或稠合C3-C10杂环；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10、NHCO-N(R10)(R11)COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)；C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基；C1-C5直链或支链卤烷基；C1-C5直链、支链或环状烷氧基，任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)经氧原子取代；C1-C5直链或支链硫烷氧基、C1-C5直链或支链卤烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基、经取代或未经取代的C3-C8杂环、经取代或未经取代的芳基(其中取代基包括：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN或NO2)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R3和R4各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH、R8-SH、-R8-O-R10、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10、NHCO-N(R10)(R11)、COOH、-C(O)Ph、C(O)OR10、R8-C(O)-R10、C(O)H、C(O)-R10、C1-C5直链或支链C(O)-卤烷基、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)、SO2R、SO2N(R10)(R11)；C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基；C1-C5直链或支链卤烷基；C1-C5直链、支链或环状烷氧基；C1-C5直链或支链硫烷氧基、C1-C5直链或支链卤烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基、经取代或未经取代的C3-C8杂环、经取代或未经取代的芳基，(其中取代基包括：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN或NO2)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R5为H；C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基；C1-C5直链或支链卤烷基、R8-芳基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基(其中取代基包括：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN或NO2)；
R6为H、C1-C5直链或支链烷基；
R8为[CH2]p
其中p在1与10之间；
R9为[CH]q、[C]q
其中q在2与10之间；
R10和R11各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基、C(O)R或S(O)2R；
R为H、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基，或两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数；
Q1和Q2各自独立地为S或O；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、药物产品或它们的任何组合。


2.根据权利要求1所述的化合物，其由式(II)的结构表示：



其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R、m、n、l、k、Q1和Q2如权利要求1所定义；且
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9或X10各自独立地为C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、药物产品或它们的任何组合。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式(IV)的结构表示：



其中
R1、R2、R3、R4、R5、X3、X4、X7和X8如权利要求2所定义；
其中如果X3为N，则不存在R4；
其中如果X8为N，则不存在R2；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体、PROTAC、药物产品或它们的任何组合。


4.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下：
























































































































或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如氘化类似物)、PROTAC、药物产品或它们的任何组合。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)抑制剂。


6.一种治疗、抑制癌症、降低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或阻止癌症的方法，其包含在有效治疗、抑制所述癌症、降低所述癌症的严重程度、降低罹患所述癌症的风险或阻止所述癌症的条件下向罹患癌症的个体给予根据前述权利要求中任一项所述的化合物。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自以下的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤)、成胶质细胞瘤、乳癌(例如，乳腺浸润性导管癌、三阴性乳癌)、前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、肺癌、路易斯肺癌(Lewislungcarcinoma，LLC)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。


8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述癌症为早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移性癌症、耐药性癌症或其任何组合。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·纳卡什，O·埃雷兹，S·博蒂，A·哥特普洛斯，M·拉贝尔，
申请(专利权)人：美特波米德有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL