在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的预防或治疗心血管系统疾病的药学上组合制剂技术方案

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗心血管系统疾病的药学上单层片剂组合制剂，其以低剂量包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐以及氯沙坦或其药学上可接受的盐为有效成分。接受的盐为有效成分。接受的盐为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的预防或治疗心血管系统疾病的药学上组合制剂


[0001]本专利技术涉及一种在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮为有效成分的用于预防或治疗心血管系统疾病的单层片剂组合制剂，更具体地，涉及一种在单层片剂中以低剂量包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的具有改善的溶出率、稳定性和生产率的药学上组合制剂。

技术介绍

[0002]心血管系统疾病在全世界的患病率很高，并且许多慢性疾病通过长时间发病并会持续复发，因此从早期进行适当的治疗管理是很重要的。以前，为了进行包括高血压在内的心血管系统的治疗，从单一药剂开始的阶梯治疗方法(stepped care approach)是优选，但在这种治疗方法中，造成以下问题：随单一药剂的剂量增加而增加的剂量依赖性不良反应、为增加药物剂量和添加药物而增加患者就诊次数、由此引起的患者服药依从性降低和相应的血压控制失败以及由反复向上滴定(up
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titration)和增加药物剂量引起的治疗惯性(treatment inertia；即使血压没有受控制也可以接受)。因此，临床上需要一种有效的心血管系统疾病治疗方法，其可以替代现有的复杂的阶梯治疗方法。
[0003]具有不同作用机制的药学上组合制剂，例如氨氯地平和氯沙坦的组合制剂比现有的单一药剂的优点在于更有效地预防或治疗高血压和心血管系统疾病，并减少了分别使用时的药物副作用，且提高了患者的依从性。所述组合制剂在韩国注册专利第1160151号和第1232296号等中公开，并且目前以商品名Amosartan出售。另外，正在研究有关氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的组合制剂，并且韩国注册专利第1914930号和第1910902号公开一种用于防止由于氯沙坦凝胶化引起的药物溶出率降低而通过将包括氨氯地平和氯噻酮的第一混合部与包括氯沙坦的第二混合部分开来制造组合制剂的方法。
[0004]然而，当将包括常规已知的单一药剂的常用量的组合制剂施用于分类为早期心血管系统疾病，例如轻度高血压或中度高血压的患者时，存在可能导致血压过度下降和由此的副作用的问题。此外，心血管系统疾病的治疗剂的异常事例报告案件数量每年都在增加，例如，已知相比于其他系列，包括氨氯地平在内的钙通道拮抗剂具有更多的与浮肿相关的不良反应，例如末梢浮肿、全身浮肿和面部浮肿。另外，就提供低剂量组合制剂的方法而言，现时研究的组合制剂及其制造方法在溶出率、稳定性或生产率方面并不优选。因此，需要开发一种可用于预防或治疗早期心血管系统疾病的具有改善的溶出率、稳定性或生产率的低剂量组合制剂。

技术实现思路

[0005]技术问题
[0006]一方面提供一种可用于预防或治疗早期心血管系统疾病的具有改善的溶出率、稳定性或生产率的低剂量药学上组合制剂。
[0007]另一方面提供一种制造所述组合制剂的方法。
[0008]另一方面提供使用所述组合制剂的治疗心血管系统疾病的方法。
[0009]技术方案
[0010]一方面提供一种用于预防或治疗心血管系统疾病的药学上单层片剂组合制剂，其以低剂量包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐以及氯沙坦或其药学上可接受的盐为有效成分。
[0011]另一方面提供一种用于预防或治疗心血管系统疾病的药学上单层片剂组合制剂的制造方法，其中，所述组合制剂以低剂量包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐以及氯沙坦或其药学上可接受的盐为有效成分。
[0012]另一方面提供一种通过施用药学上单层片剂组合制剂治疗早期心血管系统疾病的方法，其中，所述组合制剂以低剂量包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐以及氯沙坦或其药学上可接受的盐为有效成分。
[0013]有益效果
[0014]根据一方面的药学上单层片剂组合制剂可以用于预防或治疗早期心血管系统疾病，提高有效成分的溶出率，且提高组合制剂的稳定性和生产率。
[0015]根据一方面，以低剂量包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐以及氯沙坦或其药学上可接受的盐为有效成分的药学上组合制剂显示出改善的血压降低效果，并同时最小化由临床药物的施用引起的不良反应，因此，可以克服由于过度降低血压或不良反应而导致的现有血压治疗方法的局限性，并且与风险相比具有极好的益处。此外，所述组合制剂通过组合施用具有彼此不同的机制的药物有效地预防或治疗心血管系统疾病，并通过同时抑制所有可能的高血压发生机制来最大化血压降低的效果，且通过互补的作用机理降低对每个患者的效果的变动性，并提高由于多因素(multifactorial)机制引起的高血压的血压治疗率。同时，所述组合制剂可以通过尽可能降低每种单一成分的施用剂量来减少剂量依赖性的不良反应，因此作为高血压治疗剂，具有优异的安全性。
[0016]因此，所述低剂量药学上组合制剂可以在早期快速有效地治疗患有轻度至中度高血压的个体的血压，并提高血压控制率，从而避免由于临床或患者的治疗惯性或惰性(treatment inertia)而导致的血压控制失败，并快速达到目标血压来最终改善患者依从性。
[0017]另外，在一实施例中，所述低剂量药学上组合制剂可降低作为氨氯地平药剂的特异性不良反应的踝关节浮肿的表达。
[0018]此外，所述组合制剂可以减轻患者的服用药物的负担(Pill burden)，并提高服用便利性，减少对每个患者的变动性，通过简单的施用方法提高患者的依从性，并且由于与现有的阶梯(stepped
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care)治疗法相比降低药剂成本，因此是经济的。
[0019]另外，在一实施例中，所述组合制剂在同一层，即单层片剂中包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐和氯沙坦或其药学上可接受的盐为有效成分，从以在制造过程中比诸如双层片剂的多层片剂增加压片速度，因此提高组合制剂的生产率。另外，所述组合制剂在压片工艺中的收率优异，并且同时具有优异的制剂均匀性，从而提高药物的质量。
[0020]另外，在所述组合制剂中包括为有效成分的氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮具有优异的溶出率、含量均匀性和热稳定性，杂质的产生减少并且保存稳定性优异，因此可以在制药领域中有用地使用。另外，所述组合制剂可以通过互补的作用机制降低对每个患者的效果的变动性。所述组合制剂可维持24小时的药效，以减少夜间高血压和活动后的血压动性。
附图说明
[0021]图1示出在一实施例中在经过磨合期(Run
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in period)到治疗期间(Treatment period)向临床试验对象施用试验药物、对照药物或安慰剂(placebo)的方法，其中，所述试验药物分别包括氨氯地平2.5mg、氯沙坦钾25mg和氯噻酮6.25mg；氨氯地平1.67mg、氯沙坦钾16.67mg和氯噻酮4.17mg；或氨氯地平1.25mg、氯沙坦钾12.5mg和氯噻酮3.13mg，并且所述对照药物分别包括氨氯地平5mg或10mg或氯沙坦钾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗心血管系统疾病的药学上单层片剂组合制剂，其以低剂量包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐以及氯沙坦或其药学上可接受的盐为有效成分。2.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，在转化为氨氯地平游离碱基形式时，氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量为0.5至5mg。3.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，在转化为氯噻酮游离碱基形式时，氯噻酮或其药学上可接受的盐的含量为1至7mg。4.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，在转化为氯沙坦游离酸形式时，氯沙坦或其药学上可接受的盐的含量为7至30mg。5.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，包括氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐以及氯沙坦或其药学上可接受的盐在混合颗粒部。6.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，用于预防或治疗心血管系统疾病的药学上单层片剂组合制剂的总重量为等于或小于350mg。7.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，用于预防或治疗心血管系统疾病的药学上单层片剂组合制剂的总重量等于或大于70mg和等于或小于350mg。8.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，在组合制剂中，作为有效成分的氨氯地平或其药学上可接受的盐、氯噻酮或其药学上可接受的盐以及氯沙坦或其药学上可接受的盐的总重量等于或大于15mg。9.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，基于组合制剂的总重量，包括10％或更多的所述有效成分。10.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其中，基于组合制剂的总重量，包括20％或更多的所述有效成分。11.根据权利要求1所述的药学上单层片剂组合制剂，其进一步包括崩解剂，其中，基于组合制剂的总重量，崩解剂的含量为1至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁眞儿，孙韩吉，郑民淑，林以让，曺赫俊，崔珉种，林昊泽，金用镒，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：