一种双环结构的PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物：本发明专利技术化合物在抑制ΡΙ3Kα/β/γ/δ激酶活性方面具有更优良的活性和选择性，并对ΡΙ3Kα突变型癌症细胞T

【技术实现步骤摘要】
一种双环结构的PI3K
α
抑制剂及其制备方法和用途
[0001]本专利技术要求享有于2021年7月13日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110790650.0，名称为“一种双环结构的PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术属于制药领域，涉及PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途，具体涉及一种双环结构的PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途。

技术介绍

[0003]磷脂酰肌醇
‑3‑
激酶(PI3K)是能够磷酸化质膜上3
’‑
OH基磷脂酰肌醇的脂肪酶家族，它与细胞内多条信号通路有关，在正常生理和疾病发生发展中发挥重要作用。PI3K可分为三类(I、II和III)，其功能与结构各异。其中研究最为广泛的是I类PI3K，该类PI3K又分为PI3Kα、ΡΙ3Kβ、ΡΙ3Kδ和ΡΙ3Kγ四个亚型。其中，PI3Kα会在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，因此与肿瘤的发生发展密切相关。
[0004]PI3Kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，是导致肿瘤发生的驱动因素之一。PI3Kα是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的异二聚体蛋白，其具有PI3K和丝氨酸
‑
苏氨酸蛋白激酶双重活性。p110
‑
α催化亚单位受PIK3CA基因调控，其在多种肿瘤中扮演着癌基因的角色。接近40％的携带ER+(激素受体阳性)/HER2
‑
(人表皮生长因子受体
‑
2阴性)患者体内PI3K的α亚型(p110α)呈高度激活状态，当负责编码p110α的PIK3CA基因发生变异时，会导致PI3K信号通路活化，从而促使肿瘤的增殖、转移和侵袭。携带PIK3CA基因突变的女性不仅乳腺癌发病几率增加，其他与女性相关的常见癌症的发病几率也会增加。
[0005]实体瘤中PIK3CA基因的重要性大且突变率高，使得PI3Kα抑制剂成为研究的热点。但由于大多数化合物都是PI3Ks的广谱抑制剂，导致其临床应用副作用较大，严重限制了PI3Ks抑制剂的发展。目前研究已经确定PI3Ks的广谱抑制剂大部分副作用都是由于抑制ΡΙ3Kβ、ΡΙ3Kδ和ΡΙ3Kγ亚型而引起，其中ΡΙ3Kβ在血小板减少和血栓形成副作用机制中发挥重要作用；ΡΙ3Kδ抑制会致使免疫系统异常，自身免疫和感染毒性如肺炎、肝炎和腹泻/肠炎等与抑制ΡΙ3Kδ靶点密切相关的症状；ΡΙ3Kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关，是导致高血压副作用的主要靶点。因此开发高活性、高选择性的PI3Kα抑制剂能进一步提高PI3Kα抑制剂的抗肿瘤效果并降低或去除抑制其它PI3K亚型导致的各种炎症、血小板减少和高血压等严重副作用。
[0006]Alpelisib由诺华公司开发的PI3Kα选择性抑制剂，2019年被美国食品药品监督管理局批准上市。GDC
‑
0077由罗氏公司开发的PI3Kα选择性抑制剂，目前处于三期临床研究。TAK
‑
117由武田公司开发的PI3Kα选择性抑制剂，目前处于二期临床研究。HH
‑
CYH33由中国科学院上海药物研究所与上海海和药物共同研发的PI3Kα选择性抑制剂，目前处于一期临床研究。
[0007][0008]Apelisib(NVP
‑
BYL719)
[0009]当前报道的PI3Kα抑制剂细胞活性都不高，影响其临床肿瘤治疗效果。因此迫切需要开发具有更高活性和高选择性的PI3Kα选择性抑制剂，将具有重大的临床应用价值。

技术实现思路

[0010]为了改善上述技术问题，本专利技术提供一种如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物：
[0011][0012]其中：
[0013]R1选自
[0014]R2选自氢、卤素、氨基、C1‑4烷基氨基、二C1‑4烷基氨基、无取代或任选被一个或多个选自卤素、C1‑4烷基、氨基、C1‑4烷基氨基、二C1‑4烷基氨基的基团所取代的C1‑4烷基；
[0015]R3选自氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基；
[0016]Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个R
a
取代的杂环基、环烷基或环烯基；
[0017]R
a
为卤素、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
CO
‑
NH2、无取代或任选被一个或多个R
b
取代的如下基团：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
CO
‑
O
‑
C1‑6烷基；
‑
O
‑
CO
‑
C1‑6烷基；
‑
CO
‑
NH
‑
C1‑6烷基；
‑
NH
‑
CO
‑
C1‑6烷基；
[0018]R
b
相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基；
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个R
a
取代的含N杂环基、环烷基或环烯基。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个R
a
取代的5
‑
10元的含N杂环基、5
‑
10元的环烷基或5
‑
10元的环烯基，例如5
‑
6元的含N杂环基、5
‑
6元的环烷基或5
‑
6元的环烯基。
[0021]根据本专利技术的实施方案，所述通式(I)化合物可以为如下通式(II)或式(II
‑
1)所示的化合物：
[0022][0023]R4选自氢、无取代或任选被一个或多个R
c
取代的如下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基；
[0024]R
c
相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基；
[0025]R5、R6、R7和R8相同或不同，彼此独立地选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：R1选自R2选自氢、卤素、氨基、C1‑4烷基氨基、二C1‑4烷基氨基、无取代或任选被一个或多个选自卤素、C1‑4烷基、氨基、C1‑4烷基氨基、二C1‑4烷基氨基的基团所取代的C1‑4烷基；R3选自氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基；Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个R
a
取代的杂环基、环烷基或环烯基；R
a
为卤素、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
CO
‑
NH2、无取代或任选被一个或多个R
b
取代的如下基团：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CO
‑
C1‑6烷基、
‑
CO
‑
O
‑
C1‑6烷基；
‑
O
‑
CO
‑
C1‑6烷基；
‑
CO
‑
NH
‑
C1‑6烷基；
‑
NH
‑
CO
‑
C1‑6烷基；R
b
相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基。2.如权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个R
a
取代的含N杂环基、环烷基或环烯基；优选地，所述Z1和Z2与相连的碳原子一起形成无取代或任选被一个或多个R
a
取代的5
‑
10元的含N杂环基、5
‑
10元的环烷基或5
‑
10元的环烯基；更优选为5
‑
6元的含N杂环基、5
‑
6元的环烷基或5
‑
6元的环烯基。3.如权利要求1或2所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述通式(I)化合物为如下通式(II)化合物或式(II
‑
1)所示的：
其中，R1、R2、R3如权利要求1或2所定义；R4选自氢、无取代或任选被一个或多个R
c
取代的如下基团：C1‑6烷基、C3‑6环烷基；R
c
相同或不同，彼此独立地选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基；R5、R6、R7和R8相同或不同，彼此独立地选自氢、氧代、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、无取代或被一个或多个R
d
取代的如下基团：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基；或者，R5和R6与相连的碳原子一起形成3
‑
10元碳环；或者R7和R8与相连的碳原子一起形成3
‑
10元碳环；或者R5和R8相连且和与他们相连的碳原子一起形成双键；R
d
相同或不同，彼此独立地选自卤素、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基；R9选自氢、氧代(＝O)、或硫代(＝S)；n选自0、1、2、3或4。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R1选自选自优选地，R2选自氢、氘、氟、氯、氘代甲基、未取代或任选被1
‑
2个C1‑3烷基、1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：米琦，
申请(专利权)人：生物岛实验室，
类型：发明
国别省市：