一种马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶及其制备方法和应用，属于医药合成技术领域。该杂质单晶的化学计量式为C

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]马来酸阿伐曲泊帕是全球首个FDA批准用于CLD相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂(TPO
‑
RA)，作为国内首款针对慢性肝病(CLD)相关血小板减少症的治疗药物，阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用药空白，为中国慢性肝病(CLD)相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。
[0003]马来酸阿伐曲泊帕化学名：1
‑
(3
‑
氯代
‑5‑
{[4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酰基}吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
羧酸马来酸盐，其结构式如下：
[0004][0005]不论按照原研专利EP1466912的工艺路线，还是按照中国专利CN201710664827.6的工艺路线，均会产生式(Ⅰ)结构的目标杂质。该杂质结构与主成分类似，不易清除，经过水解、成盐反应，产生衍生杂质转移到原料药，对药品安全性、有效性产生影响。然而，现阶段的常规鉴别手段无法鉴别该化合物的准确结构。因此，准确鉴别该化合物的准确结构对于马来酸阿伐曲泊帕的质量控制具有重大意义。
[0006]原研专利EP1466912报道工艺路线如下：
[0007][0008]式(Ⅰ)结构的目标杂质产生途径和传递途径如下所示：中间产品3 发生双溴代产生杂质4，与1
‑
环己基哌嗪(5)发生亲核取代反应生成杂质6，接着与5,6
‑
二氯烟酸(7)发生缩合反应得到杂质8，再与起始物料 4
‑
哌啶甲酸乙酯(9)发生亲核取代反应得到式(Ⅰ)结构的目标杂质。上述杂质会发生水解和成盐反应传递到原料药中，得到杂质10。
[0009][0010]中国专利CN201710664827.6报道工艺路线如下：
[0011][0012]式(Ⅰ)结构的目标杂质产生途径和传递途径如下所示：中间产品3 发生双溴代产生杂质4，与1
‑
环己基哌嗪(5)发生亲核取代反应生成杂质6；5,6
‑
二氯烟酸(7)与4
‑
哌啶甲酸乙酯(8)发生亲核取代反应得到的中间体9与杂质6发生缩合反应得到式(Ⅰ)结构的目标杂质。上述杂质会发生水解和成盐反应传递到原料药中，得到杂质10。
[0013][0014]单晶结构分析可以提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而能够为化学、材料科学和生命科学
等研究提供广泛而重要的信息。现有技术中并未有关于马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶的报道。

技术实现思路

[0015]因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺陷，从而提供一种马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶及其制备方法和应用。
[0016]本专利技术提供了一种马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶，该杂质的化学计量式为C
31
H
37
BrCl2N6O3S2·
H2O；化学结构式如式(Ⅰ)所示，所述杂质单晶常温下为无色晶体，所述晶体属三斜晶系，空间群：P
‑
1，晶胞参数：1，晶胞参数：α＝94.765(10)
°
，β＝90.343(10)
°
，γ＝94.395(13)
°
；晶胞体积晶胞内分子数Z＝2；
[0017][0018]本专利技术还提供了一种上述的马来酸阿伐曲泊帕的杂质单晶的制备方法，包括：
[0019]向式(Ⅰ)结构的化合物中加入结晶溶剂；以及在预定温度下缓慢挥发结晶溶剂，并进行培养，以便得到结晶产品，所述结晶产品构成所述式 (Ⅰ)结构的化合物单晶。
[0020]根据本专利技术的一些实施例，所述结晶溶剂为四氢呋喃和正己烷。
[0021]根据本专利技术的一些实施例，所述结晶溶剂中四氢呋喃和正己烷的体积比为1∶0.25～4，优选为1∶0.5。这是因为，专利技术人发现，如果正己烷体积比大于1∶4，则挥发过快，形成单晶的可能性小；如果体积比小于1∶ 0.25，则单晶成长慢，耗时较长。
[0022]根据本专利技术的一些实施例，每0.5g式(Ⅰ)结构的目标杂质中，加入20～30ml所述结晶溶剂。由此，按该比例得到的式(Ⅰ)结构的目标杂质溶液尚未完全饱和，适合培养单晶。
[0023]根据本专利技术的一些实施例，所述预定温度为20～30℃。在此温度下易于控制反应，正己烷挥发速率合适，利于晶体成长。
[0024]根据本专利技术的一些实施例，所述培养的时间为2～5天。根据多次试验观察的结果，一般培养2天到5天可以成长为良好的单晶形态。
[0025]此外，需要说明的是，式(Ⅰ)结构的目标杂质可以自行合成。其中，合成式(Ⅰ)结构的目标杂质的路线也不受特别限制。根据本专利技术的一些具体示例，合成式(Ⅰ)结构的目标杂质的化学反应路线为：
[0026][0027]以5,6
‑
二氯
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)噻唑
‑2‑
基)烟酰胺(8)为原料，在N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMAc)为溶剂，碳酸钠作为缚酸剂，与4
‑
哌啶甲酸乙酯(9)发生亲核取代反应。反应温和，后处理简单，目标杂质(Ⅰ)质量能够有效控制。
[0028]本专利技术提供的马来酸阿伐曲泊帕的杂质单晶通过X
‑
射线单晶衍射分析确定了该杂质的绝对结构，从而其保证马来酸阿伐曲泊帕质量控制的准确性，可在马来酸阿伐曲泊帕质量控制中作为对照品或标准品进行应用。
[0029]本专利技术技术方案，具有如下优点：
[0030]1.本专利技术提供的马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶，可以直观的确定其绝对结构，避免了采用间接法进行结构确证时需要采用多种结构确证方法进行比较分析，分析过程较繁琐，结果不准确。
[0031]2.本专利技术提供的马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶的制备方法，方法简单，实验试剂和设备容易获得，对人员操作要求不高，易于重现。
附图说明
[0032]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶，其特征在于，该杂质的化学结构式如式(Ⅰ)所示，所述杂质单晶常温下为无色晶体，所述晶体属三斜晶系，空间群：P
‑
1，晶胞参数：α＝94.765(10)
°
，，β＝90.343(10)
°
，γ＝94.395(13)
°
；晶胞体积晶胞内分子数Z＝2；2.一种如权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质单晶的制备方法，其特征在于，包括：向式(Ⅰ)结构的化合物中加入结晶溶剂；以及在预定温度下缓慢挥发结晶溶剂，并进行培养，以便得到结晶产品，所述结晶产品构成所述式(Ⅰ)结构的化合物单晶。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛海鹏，殷作虎，闵雄，黄震林，
申请(专利权)人：湖南先施制药有限公司，
类型：发明
国别省市：