系列马来酸阿伐曲泊帕杂质及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了系列马来酸阿伐曲泊帕杂质及其制备和用途，属于医药合成技术领域。所述杂质包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和杂质G中的任意一种。本发明专利技术对系列杂质进行分析和高纯制备，提供的系列马来酸阿伐曲泊帕杂质可作为标准品或对照品用于马来酸阿伐曲泊帕质量控制中。曲泊帕质量控制中。曲泊帕质量控制中。

【技术实现步骤摘要】
系列马来酸阿伐曲泊帕杂质及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体涉及马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]马来酸阿伐曲泊帕是全球首个FDA批准用于CLD相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂(TPO
‑
RA)，作为国内首款针对慢性肝病(CLD)相关血小板减少症的治疗药物，阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用药空白，为中国慢性肝病(CLD)相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。
[0003]关于马来酸阿伐曲泊帕的合成路线有EP 1466912和中国专利CN 201710664827.6。其中CN 201710664827.6的合成路线如下所示：
[0004][0005]按照上述工艺路线产生杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和杂质G的途径分析如下：
[0006]中间产品2发生氧化反应生成杂质A，具体如下图所示：
[0007][0008]中间产品6发生水解生成杂质B，具体如下图所示：
[0009][0010]中间产品2与中间产品6发生氨酸缩合反应生成杂质C，具体如下图所示：
[0011][0012]杂质B与一分子中间产品3发生氨酸缩合反应生成杂质D，具体如下图所示：
[0013][0014]杂质B与两分子中间产品3发生氨酸缩合反应生成杂质E，具体如下图所示：
[0015][0016]中间产品6与起始原料1
‑
环己基哌嗪发生氨酸缩合反应生成杂质F，具体如下图所示：
[0017][0018]中间产品2与杂质B发生氨酸缩合反应生成杂质F，具体如下图所示：
[0019][0020]从杂质形成过程来看，上述杂质与各自对应步骤的主成分结构非常相似，无法完全清除，均会传递到原料药中，对药品安全性、有效性产生影响。
[0021]目前，现有文献和专利未报道上述杂质作为对照品或标准品用于马来酸阿伐曲泊帕的质量控制用途的制备方法。

技术实现思路

[0022]针对现有技术中的缺陷，本专利提供了系列马来酸阿伐曲泊帕新的杂质化合物4
‑
(4氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
亚氨基噻唑
‑
3(2H)
‑
醇(杂质A)、6
‑
(4
‑
哌啶甲酸
‑1‑
基)
‑5‑
氯烟酸(杂质B)、1
‑
(5
‑
((5
‑
溴
‑4‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)代做
‑2‑
基)氨基甲酰基)
‑3‑
氯吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸乙酯(杂质C)、5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
((4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)噻唑
‑2‑
基)甲酰胺基)哌啶
‑1‑
基)盐酸(杂质D)、5
‑
氯
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
yl)噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
(4
‑
((4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)噻唑
‑2‑
基)甲酰胺基)哌啶
‑1‑
基)烟酰胺(杂质E)、1
‑
(3
‑
氯
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
甲酰基)吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸乙酯(杂质F)和1
‑
(5
‑
((5
‑
溴
‑4‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)噻唑
‑2‑
基)甲酰胺基)
‑3‑
氯吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸(杂质G)的制备方法以及其在马来酸阿伐曲泊帕质量控制中作为对照品或标准品的应用。技术方案如下：
[0023]系列马来酸阿伐曲泊帕杂质，包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和杂质G；其结构式如下：
[0024][0025][0026]一种上述杂质中杂质A的制备方法，包括以下步骤：以中间体4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)噻唑
‑2‑
氨(2)为原料，发生氧化反应制备杂质A。
[0027][0028]进一步，上述方法所述制备杂质A结构化合物的氧化反应所采用的氧化试剂选自氯代丁二酰亚胺(NCS)、溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘代丁二酰亚胺(NIS)、偶氮二异丁腈(AIBN)的任一种或其组合。
[0029]进一步，上述方法所述溴代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇的任一种或其组合。
[0030]进一步，上述方法中，中间体1与溴代试剂的摩尔比为1︰2.0～4.0，优选1︰2.2～2.5。
[0031]进一步，上述方法还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倾倒于水中、过滤、
水洗、纯化。
[0032]进一步，上述方法还包括纯化处理，所述纯化处理所采用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。
[0033]一种上述杂质中杂质B的制备方法，包括以下步骤：以中间体5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(甲酸乙酯基)哌啶
‑1‑
基)烟酸(6)为原料，发生水解反应制备杂质B。
[0034][0035]进一步，上述方法所述制备杂质B结构化合物的水解反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇的任一种或其组合。
[0036]进一步，上述方法所述水解反应的碱性条件所采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的任一种或其组合。
[0037]进一步，上述方法中，中间体6与碱的摩尔比为1︰3.0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.马来酸阿伐曲泊帕杂质，其特征在于，包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F和杂质G中的任意一种；其结构式如下：和杂质G中的任意一种；其结构式如下：2.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，所述杂质为杂质A，其特征在于，包括以下步骤：以中间体4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)噻唑
‑2‑
氨
(2)为原料，发生氧化反应制备杂质A。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应所采用的氧化试剂选自氯代丁二酰亚胺(NCS)、溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘代丁二酰亚胺(NIS)、偶氮二异丁腈(AIBN)的任一种或其组合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述方法所述溴代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇的任一种或其组合。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，，中间体1与溴代试剂的摩尔比为1︰2.0～4.0，优选1︰2.2～2.5。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倾倒于水中、过滤、水洗、纯化。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述纯化处理所采用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。8.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，所述杂质为杂质B，其特征在于，包括以下步骤：以中间体5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(甲酸乙酯基)哌啶
‑1‑
基)烟酸(6)为原料，在碱性条件下发生水解反应制备杂质B。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇的任一种或其组合。10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件所采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的任一种或其组合。11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，中间体6与碱的摩尔比为1︰3.0～5.0，优选1︰3.0～3.5。12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应需要加热进行，加热温度为40℃～80℃，优选50℃～60℃。13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液冷却、调pH值、水洗、纯化。14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述pH值范围为2～6，优选3～4。15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述纯化处理所采用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。16.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质中杂质C的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以中间体5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(甲酸乙酯基)哌啶
‑1‑
基)烟酸(6)为原料，在碱性条件下与中间体4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)噻唑
‑2‑
氨(2)发生氨酸缩合反应制备杂质C。17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述氨酸缩合反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。18.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的氨酸缩合反应的酰氯代试剂选择氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯的任一种或其组合。19.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，碱性条件所采用的碱选自三乙胺、二异丙胺、吡啶的任一种或其组合。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，中间体6与碱的摩尔比为1︰1.5～3.0，优选1︰2.0～2.5。21.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倒入水中、过滤、水洗、纯化。22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述纯化处理所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚的任一种或其组合。23.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，所述杂质为杂质D，其特征在于，包括以下步骤：以杂质B为原料，在碱性条件下与中间体4
‑
(4氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)噻唑
‑2‑
氨(3)发生氨酸缩合反应制备杂质D。24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述氨酸缩合反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。25.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述的氨酸缩合反...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛海鹏，殷作虎，黄震林，闵雄，李建荣，
申请(专利权)人：湖南先施制药有限公司，
类型：发明
国别省市：