一种4-溴-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）7-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体
，具体涉及一种4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法。

技术介绍

[0002]4‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮为重要的医药中间体，对应的CAS为2740657
‑
30
‑
9，化学式为C
13
H8BrFN2O4，分子量为355。
[0003]经检索，关于4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法的相关报道有：
[0004]1)如下所示：
[0005][0006]该制备方法的合成路线起始物料结构复杂，且价格较昂贵，不易得；步骤一使用LDA做碱，反应需要无水体系并惰性气体保护，且需要二氧化碳鼓泡，操作要求高，大批量制备较为困难；步骤二需要保护气体并高温回流(130℃)，反应时间长(24h)，反应收率不理想(63％)。
[0007]2)如下所示：
[0008][0009]该文献报道了关键中间体二羧酸物的合成方法：其中步骤一采用了第二类易制毒品溴素，芳环选择性不理想，后处理操作繁琐；步骤二采用三氧化铬为氧化剂，大批量制备会产生大量含铬废液，不利于环保。
[0010]因此，有必要一种全新且安全、环保、易于放大生产的4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法。
[0012]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术是通过以下技术方案实现：
[0013]一种4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法，该4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备是以是以1
‑
氟萘为起始原料，经过选择性溴代、Oxone氧化、Ac2O脱水酸酐化/酰胺化，共三步反应得到成品。
[0014]进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
[0015]。
[0016]进一步地，第一步的反应具体步骤为：将乙腈、水加入反应釜中搅拌，加入1
‑
氟萘、五氧化二钒和n
‑
Bu4NBr，室温下滴加30％双氧水水溶液，室温下搅拌一段时间，升温至50℃继续搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降至室温，加硫代硫酸钠饱和溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，加入二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥一段时间，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体A。
[0017]进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
[0018]。
[0019]进一步地，第二步的反应具体步骤为：用乙腈将中间体A溶解后加入反应釜中，加入水、冰乙酸、四丁基氯化铵，室温下搅拌分批加入过氧单磺酸钾复合盐，加毕升至80℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体B。
[0020]进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到成品：
[0021]。
[0022]进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入乙酸搅拌均匀，分批加入乙酸酐，升温至100℃反应一段时间，TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去乙酸酐和乙酸，浓缩物用5L乙酸溶解，加入乙酸钠、3
‑
氨基哌啶
‑
2,6
‑
二酮盐酸盐，加热100℃反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，缩物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得成品粗品。
[0023]进一步地，成品粗品通过柱层析纯化得精制成品。
[0024]本专利技术的有益效果是：
[0025]本专利技术提供的制备方法设计科学合理，能够以环保、易于放大生产的特点来实现4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的安全制备。
[0026]当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
[0027]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0028]图1为本专利技术成品的NMR检测示意图一；
[0029]图2为本专利技术成品的NMR检测示意图二；
[0030]图3为本专利技术成品的NMR检测示意图三；
[0031]图4为本专利技术成品的LCMS检测示意图；
[0032]图5为本专利技术成品的HPLC检测示意图。
具体实施方式
[0033]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法，其特征在于：该4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备是以是以1
‑
氟萘为起始原料，经过选择性溴代、Oxone氧化、Ac2O脱水酸酐化/酰胺化，共三步反应得到成品。2.根据权利要求1所述的4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：。3.根据权利要求2所述的4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将乙腈、水加入反应釜中搅拌，加入1
‑
氟萘、五氧化二钒和n
‑
Bu4NBr，室温下滴加30％双氧水水溶液，室温下搅拌一段时间，升温至50℃继续搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降至室温，加硫代硫酸钠饱和溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，加入二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥一段时间，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体A。4.根据权利要求3所述的4
‑
溴
‑2‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)7
‑
氟代异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建芳，李波，
申请(专利权)人：南京优氟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：