马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和用途，属于医药合成技术领域。该系列杂质包括如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)或式(

【技术实现步骤摘要】
马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体涉及马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]血小板减少症是慢性肝病患者常见的并发症之一，高达78％的肝硬化患者伴随不同程度的血小板减少。当慢性肝病患者合并血小板减少症时，操作相关出血风险会显著增高，继而导致一系列临床有创性检查及治疗无法照常进行。
[0003]马来酸阿伐曲泊帕是全球首个FDA批准用于CLD相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂(TPO
‑
RA)，作为国内首款针对慢性肝病(CLD)相关血小板减少症的治疗药物，阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用药空白，为中国慢性肝病(CLD)相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。
[0004]马来酸阿伐曲泊帕化学名：1
‑
(3
‑
氯代
‑5‑
{[4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]氨基甲酰基}吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑4‑
羧酸马来酸盐，其结构式如下：
[0005][0006]专利EP1466912公开了马来酸阿伐曲泊帕的合成路线及合成方法，由3
‑<br/>氯
‑5‑
乙酰噻吩经溴代、关噻唑环、再溴代、亲核取代、酰胺化、亲核取代、水解、成盐制得马来酸阿伐曲泊帕。
[0007]原研专利EP1466912报道工艺路线如下：
[0008][0009]采用上述工艺制备马来酸阿伐曲泊帕的过程中，在第三步溴代反应生成中间产品4时，会在反应过程中产生的二溴代杂质式(Ⅰ)结构的目标杂质，在后续反应条件下会发生亲核取代、酰胺化、亲核取代反应依次生成式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)结构的目标杂质。上述杂质结构与对应步骤的主成分结构类似，不易清除，经过水解、成盐反应，产生传递杂质(式
Ⅴ
)转移到原料药，对药品安全性、有效性产生影响。
[0010][0011]中国专利CN201710664827.6公开了马来酸阿伐曲泊帕的另一种合成路线及合成方法，由中间体4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)噻唑
‑2‑
氨(1)经溴代、亲核取代得到中间产品4
‑
(4氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
(4
‑
环己基哌嗪
‑1‑
基)噻唑
‑2‑
氨(3)；起始原料5,6二氯烟酸(4)和起始原料4
‑
哌啶甲酸乙酯(5)发生亲核取代反应得到中间产品5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(甲酸乙酯基)哌啶
‑1‑
基)烟酸(6)，再与上述中间产品3经历氨酸缩合、水解、成盐制得马来酸阿伐曲泊帕。
[0012]中国专利CN201710664827.6报道工艺路线如下：
[0013][0014]按照上述工艺路线产生式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅳ)和式(
Ⅴ
)结构的目标杂质的分析如下：中间产品1发生双溴代产生杂质Ⅰ，与起始原料1
‑
环己基哌嗪(2)发生亲核取代反应产生杂质Ⅱ。该杂质与中间产品5
‑
氯
‑6‑
(4
‑
(甲酸乙酯基)哌啶
‑1‑
基)烟酸(5)发生氨酸缩合反应生成目标杂质(Ⅳ)。上述杂质会发生水解和成盐反应传递到原料药中，得到杂质
Ⅴ
。
[0015][0016]从杂质分析过程看出，已报道的两条路线均会生成式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅳ)结构的目标杂质，原研路线还会生成式(Ⅲ)结构的目标杂质，且上述杂质与各自对应步骤的主成分结构非常相似，无法完全清除，均会转化为衍生杂质
Ⅴ
传递到原料药中，从而影响药物的
安全性、有效性。现有技术中未报道上述杂质和其制备方法，或上述杂质作为对照品或标准品用于马来酸阿伐曲泊帕的质量控制等用途。因此，需要提供一种制备高纯度式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)和式(
Ⅴ
)结构等目标杂质的方法，拿到的目标杂质后做为对照品或标准品用于马来酸阿伐曲泊帕的质量控制。

技术实现思路

[0017]因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺陷，从而提供马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和用途。
[0018]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0019]马来酸阿伐曲泊帕杂质，其结构式包括如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)或式(
Ⅴ
)中的至少一种：
[0020][0021]一种上述的如式(Ⅰ)结构式的化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0022]以中间体4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)噻唑
‑2‑
氨(1)为起始原料，与溴代试剂发生溴代反应得到式(Ⅰ)结构的化合物；其中，所述中间体4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)噻唑
‑2‑
氨(1)与溴代试剂的摩尔比为1︰2.0～4.0。
[0023]在本专利技术的一些具体实施方式中，合成路线如下：
[0024][0025]在本专利技术的一些具体实施方式中，所述溴代反应所采用的溴代试剂选自溴素、溴代丁二酰亚胺(NBS)、四丁基溴化铵(TBAB)、过溴化吡啶氢溴酸盐(PHP)、二溴海因(DBDMH)、四溴环酮(TBCO)、溴化铜的任一种或其组合。
[0026]在本专利技术的一些具体实施方式中，所述溴代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇的任一种或其组合。
[0027]在本专利技术的一些具体实施方式中，中间体(1)与溴代反应试剂的摩尔比为1︰2.2～2.5。
[0028]在本专利技术的一些具体实施方式中，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倾倒于水中、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。
[0029]一种上述的如式(Ⅱ)结构式的化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0030]式(Ⅰ)结构的化合物、碱与1
‑
环己基哌嗪(2)进行亲核取代反应得到式(Ⅱ)结构的化合物；其中，式(Ⅰ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.0～2.0。
[0031]在本专利技术的一些具体实施方式中，合成路线如下：
[0032][0033]需要说明的是，式(Ⅰ)结构的化合物可由上述的工艺合成，也可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.马来酸阿伐曲泊帕杂质，其特征在于，结构式包括如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)或式(
Ⅴ
)中的至少一种：2.权利要求1中如式(Ⅰ)结构式的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以中间体4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)噻唑
‑2‑
氨(1)为起始原料，与溴代试剂发生溴代反应得到式(Ⅰ)结构的化合物；其中，所述中间体4
‑
(4
‑
氯噻吩
‑2‑
基)噻唑
‑2‑
氨(1)与溴代试剂的摩尔比为1︰2.0～4.0。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溴代反应所采用的溴代试剂选自
溴素、溴代丁二酰亚胺(NBS)、四丁基溴化铵(TBAB)、过溴化吡啶氢溴酸盐(PHP)、二溴海因(DBDMH)、四溴环酮(TBCO)、溴化铜的任一种或其组合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溴代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇的任一种或其组合。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，中间体(1)与溴代反应试剂的摩尔比为1︰2.2～2.5。6.根据权利要求2～5任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液倾倒于水中、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。7.权利要求1中如式(Ⅱ)结构式的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式(Ⅰ)结构的化合物、碱与1
‑
环己基哌嗪(2)进行亲核取代反应得到式(Ⅱ)结构的化合物；其中，式(Ⅰ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.0～2.0。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备式(Ⅱ)结构化合物的亲核取代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙胺的任一种或其组合。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.3～1.6。11.根据权利要求7～10任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括反应后处理，所述后处理为将反应液冷却、过滤、水洗、纯化；其中，所述纯化所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其组合。12.权利要求1中如式(Ⅲ)结构式的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以式(Ⅱ)结构的化合物为原料，在碱的作用下与起始物料5,6
‑
二氯烟酸(3)进行亲核取代反应制备式(Ⅲ)结构式的化合物；其中，式(Ⅱ)结构的化合物与碱的摩尔比为1︰1.0～2.0。13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述制备式(Ⅲ)结构化合物的亲核取代反应在溶剂中进行，所采用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮的任一种或其组合。14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛海鹏，殷作虎，闵雄，李建荣，黄震林，
申请(专利权)人：湖南先施制药有限公司，
类型：发明
国别省市：