合成尼拉帕尼的方法技术

本申请公开了一种合成尼拉帕尼的方法。本申请中，所述方法包括步骤：(1)在溶剂中，使式

【技术实现步骤摘要】
合成尼拉帕尼的方法


[0001]本专利技术实施例涉及有机合成领域，特别涉及合成尼拉帕尼的方法。

技术介绍

[0002]尼拉帕尼(niraparib，商品名Zejula)是由Tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂，其活性组分是游离碱，稳定成分是含一分子结晶水的对甲苯磺酸盐(如下式A)或盐酸盐。
[0003][0004]尼拉帕尼于2017年3月27日，FDA批准上市，主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。尼拉帕尼的适应症广泛，治疗效果佳，市场需求量巨大。现有技术中，主要采用4
‑
(3S)
‑3‑
哌啶基
‑
苯胺为重要中间体合成尼拉帕尼，具体路线如下：
[0005][0006]专利技术人发现采用4
‑
(3S)
‑3‑
哌啶基
‑
苯胺为重要中间体合成尼拉帕尼时起始物料为昂贵的4
‑
碘硝基苯和3
‑
吡啶硼酸，且三苯基膦钯和氧化铂等催化剂较贵，造成了高昂的成本；第二步中氢化压力较大，较难工业化；在对映体的拆分中，需要三次重结晶才能得到合格的对映体，手性物料损失严重；最后一步用到的极易爆炸的叠氮化钠，在反应温度较高的情况下安全风险极大；此外，整体合成路线收率极低，不利于规模推广。
[0007]为了避免使用高位叠氮化钠和避免化学手性拆分，现有技术中还公开了一种以(S)
‑3‑
(4
‑
溴苯基)
‑
哌啶为中间体合成尼拉帕尼的方法，具体路线如下：
[0008][0009]该方法不仅避免使用叠氮化钠，还利用酶催化构建手性中心，避免了化学手性拆分步骤中物料的损失，但其合成路线较长，步骤较多，用于催化构建手性中心的酶较难得到，难以规模推广。
[0010]因此，尚需开发一种步骤简洁、安全性高、低成本、高收率且适宜规模工业化的合成尼拉帕尼的方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术实施方式的目的在于提供一种步骤简洁、安全性高、低成本、高收率且适宜规模工业化的合成尼拉帕尼的方法。
[0012]本专利技术实施方式的另一目的在于提供尼拉帕尼中间体。
[0013]本专利技术实施方式的另一目的在于提供尼拉帕尼中间体制备方法。
[0014]为解决上述问题，本专利技术的实施方式提供了一种合成尼拉帕尼的方法，所述方法包括步骤：
[0015](1)使所述式(
Ⅰ‑
1)化合物在催化剂的存在下进行氢解反应，得式(Ⅳ)化合物，
[0016]和
[0017](2)在溶剂中，用甲磺酸处理所述式(Ⅳ)化合物，得所述尼拉帕尼(式(
Ⅴ
)化合物)，
[0018][0019]在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述催化剂为钯催化剂，例如：20％Pd(OH)2‑
C、Pd
‑
C、PdCl2、Pd/HCOOH、Pd
‑
C/HCOOH、Pd
‑
C/HCOONH4、Pd
‑
C/NH2NH2、Pd
‑
C/环己烯。
[0020]在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述氢解反应在醋酸存在下进行。
[0021]在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述溶剂为C
1～4
醇，更优选为甲醇。
[0022]在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述反应温度为40～60℃。
[0023]在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述氢解反应结束后用硅藻土过滤并将滤液浓缩。
[0024]在一些优选的方案中，步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂，更优选为至少一个氢原子被C
1～3
烷基取代的苯，其中，所述C
1～3
烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基中任一种；例如：邻二甲苯。
[0025]在一些优选的方案中，步骤(2)中，所述反应温度为30～50℃，例如40℃。
[0026]在一些优选的方案中，采用下述方法提纯步骤(2)所得的尼拉帕尼：将步骤(2)所得的尼拉帕尼(式
Ⅴ
化合物)溶于水，并加入对甲苯磺酸或其水合物，搅拌并过滤，得尼拉帕尼的对甲苯磺酸盐。
[0027]在一些优选的方案中，采用下述方法对所得尼拉帕尼的对甲苯磺酸盐进一步纯化：将所述尼拉帕尼的对甲苯磺酸盐在乙腈和水的混合溶剂中升温回流，热过滤并蒸干乙腈，冷却后过滤即得纯化的尼拉帕尼的对甲苯磺酸盐。
[0028]本专利技术的实施方式还提供了一种尼拉帕尼中间体A，所述尼拉帕尼中间体A具有式(
Ⅰ‑
1)所示的结构：
[0029][0030]本专利技术的实施方式还提供了一种尼拉帕尼中间体B，所述尼拉帕尼中间B体具有式(
Ⅱ‑
1)或式(
Ⅱ‑
2)所述的结构：
[0031][0032]式(
Ⅱ‑
2)中，X为溴。
[0033]本专利技术的实施方式还提供了一种合成式(
Ⅰ‑
1)所示的尼拉帕尼中间体A(式(
Ⅰ‑
1)化合物)的方法，所述方法包括步骤：
[0034]在溶剂中，碱存在下，使式(
Ⅱ‑
1)化合物和式(Ⅲ)化合物在铜源催化剂存在下进行偶联反应，得式(
Ⅰ‑
1)化合物(即尼拉帕尼中间体A)，
[0035][0036]式(
Ⅱ‑
1)化合物中，X为溴。
[0037]在一些优选的方案中，所述铜源催化剂为金属铜或卤化亚铜，所述卤化铜优选为CuCl、CuBr或CuI。
[0038]在一些优选的方案中，所述碱为碱金属碳酸盐或磷酸盐，更优选为K2CO3、K3PO4或Cs2CO3。
[0039]在一些优选的方案中，所述溶剂为DMSO、DMAC或DMF。
[0040]在一些优选的方案中，所述偶联反应在8
‑
羟基喹啉存在下进行。
[0041]在一些优选的方案中，所述式(
Ⅱ‑
1)化合物可由下述方法制备：
[0042](F)酸存在下，使亚硝酸钠与式(
Ⅱ‑
2)化合物进行重氮化反应，获得式(
Ⅱ‑
2)化合物的重氮盐，后在卤化亚铜的催化下，使所述式(
Ⅱ‑
2)化合物的重氮盐在与所述溴化亚铜和氢溴酸共热即得所述式(
Ⅱ‑
1)化合物，
[0043][0044]式(
Ⅱ‑
1)化合物中，X为溴。
[0045]在一些优选的方案中，所述重氮化反应在
‑
5～5℃下进行，更优选为0～4℃。
[0046]在一些优选的方案中，所述重氮化反应在浓硫酸存在下进行。
[0047]在一些优选的方案中，采用下述方法纯化所述式(...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成尼拉帕尼的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)在溶剂中，使式
Ⅰ‑
1化合物在催化剂的存在下进行氢解反应，得式Ⅳ化合物，和(2)在溶剂中，用甲磺酸处理所述式Ⅳ化合物，得所述尼拉帕尼(式
Ⅴ
化合物)，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式
Ⅰ‑
1化合物由下述方法制备：碱存在下，使式
Ⅱ‑
1化合物和式Ⅲ化合物在铜源催化剂存在下进行偶联反应，得所述式
Ⅰ‑
1化合物，其中，X为溴。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述
Ⅱ‑
2化合物由下述方法制备：酸存在下，使亚硝酸钠与式(
Ⅱ‑
2)化合物进行重氮化反应，获得式(
Ⅱ‑
2)化合物的重氮盐，后在溴化亚铜的催化下，使所述式(
Ⅱ‑
2)化合物的重氮盐在与所述溴化亚铜对应的氢溴酸共热即得所述式(
Ⅱ‑
1)化合物，式
Ⅱ‑
1化合物中，X为溴。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式
Ⅱ‑
2化合物由下述方法制备：
(C)在溶剂中，使用还原剂处理式
Ⅶ‑
1化合物，得式
Ⅶ‑
2化合物，(D)在溶剂中，使用还原剂处理式
Ⅶ‑
2化合物，得所述式
Ⅱ‑
2化合物，5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为钯催化剂；和/或，步骤(1)中，所述氢解反应在醋酸存在...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭朋，赖伟全，何成涛，朱文峰，
申请(专利权)人：上海博璞诺科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：