MEK抑制剂及其治疗用途制造技术

本公开提供了化合物、含有此类化合物的组合物，以及设计、开发、生产和制备由通式(I)表示的化合物的方法，所述化合物包括其药学上可接受的盐或其合成中间体：所述化合物充当MEK抑制剂并且能够表现出一种或多种有益的治疗效果，包括治疗癌症。包括治疗癌症。包括治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MEK抑制剂及其治疗用途

技术介绍

[0001]领域
[0002]本专利技术涉及化学和医学领域。更具体地，本专利技术涉及MEK抑制剂、用于设计和合成此类MEK抑制剂的技术、包含MEK抑制剂的组合物以及包括施用MEK抑制剂的治疗疾病的方法。
[0003]相关技术描述
[0004]癌症是美国最常见的死亡原因之一。在美国，癌症占大约四分之一的死亡人数。1996
‑
2003年诊断出的癌症患者的5年相对生存率约为三分之二，高于1975
‑
1977年的约二分之一(Cancer Facts&Figures,American Cancer Society:Atlanta,Ga.(2008))。2000年至2009年间，男性新发癌症病例的发生率平均每年下降0.6％，但女性保持不变。从2000年到2009年，组合在一起的所有癌症的死亡率在男性中平均每年下降1.8％，在女性中每年平均下降1.4％。这种生存率的提高反映了早期诊断的进步以及治疗的改进，这仍然是需要的。发现具有低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标。
[0005]此外，癌症相关恶病质是与癌症患者的肌肉质量损失、疲劳、虚弱和食欲不振相关的衰弱病状。恶病质还与包括可导致行走困难的肌肉无力和肺部并发症在内的严重临床后果相关。恶病质是癌症患者死亡的重要促成因素。
[0006]恶病质的部分特征在于不能被常规营养支持逆转的骨骼肌质量的消耗，从而导致严重影响患者发病率和死亡率的显著体重减轻。在超过80％的胃癌、胰腺癌和食道癌患者；大约70％的头颈癌患者；以及大约60％的肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌患者中鉴定出恶病质。参见Muscle(2012)3,245
‑
51。尽管恶病质对癌症患者的死亡率有影响，但尚未开发出有效的疗法来预防或阻止恶病质的进展。例如，估计超过85％的胰腺癌患者(包括早期患者)平均损失了病前体重的14％。参见，BMC Cancer，2010年7月8日；10:363。恶病质胰腺癌患者常常虚弱和疲劳，对疗法的耐受性较低，对手术的不良后果较多。因此，恶病质是胰腺癌死亡率的主要驱动因素。不幸的是，胰腺癌的5年生存率在过去40年中一直没有超过6％，是所有恶性肿瘤中生存率最低的。
[0007]在设计恶病质综合征的治疗方面投入了大量努力，但不幸的是，对于逆转与癌症恶病质相关的体重减轻没有单一的、完全令人满意的治疗。不同治疗策略的开发集中在两个目标上：抵抗厌食症和中和代谢紊乱。然而，通过全胃肠外营养提供完整的营养需求并不能消除体重减轻。相反，许多药物已被提出并用于临床试验，而其他药物仍在使用实验动物进行研究，以恢复代谢改变。参见，Toledo等人，2014PloS One。在一项研究中，发现MEK抑制剂司美替尼(Selumetinib)可促进胆管癌患者的肌肉增长。参见British Journal of Cancer,(2012),106,1583
‑
1586。在另一项研究中，发现MEK抑制剂比尼替尼(binimetinib)可促进BTC患者的肌肉增长。参见，Inv New Drugs(2018)36,1037
‑
1043。
[0008]除了在恶病质中的潜在作用之外，MEK还是MAPK/ERK途径中的关键信号传导中间体，其在广泛的人肿瘤(包括源自肺、胰腺、卵巢、皮肤和结肠的肿瘤)中被不当激活。虽然迄今为止有几种MEK抑制剂已获得监管批准，但这些MEK抑制剂尚未达到临床疗效预期。鉴定
出可以最大程度地使MAPK/ERK途径的病理逆转，同时限制药物相关毒性的一类新MEK抑制剂将对癌症患者的发病率和死亡率具有重大影响。

技术实现思路

[0009]已发现本申请中公开的化合物表现出令人惊讶和出乎意料的生物学效应。这些化合物是使MAPK/ERK途径最大程度地病理逆转的MEK抑制剂，并且是适用于抗癌和抗癌恶病质药物制剂的有效抗癌和抗癌恶病质剂。
[0010]一些实施方案提供了具有式(I)结构的化合物：
[0011][0012]包括其药学上可接受的盐，其中：
[0013]环A是环A是
[0014]R1、R2、R3、R4和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C
‑
酰氨基、任选取代的N
‑
酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S
‑
磺酰胺基、任选取代的N
‑
磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O
‑
硫代氨基甲酰基、任选取代的N
‑
硫代氨基甲酰基、任选取代的N
‑
氨基甲酰基、任选取代的O
‑
氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C
10
杂芳基，或L；
[0015]X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、
‑
O
‑
、
[0016]L是
‑
Z1‑
Z2或
‑
Z1‑
Z2‑
Z3；
[0017]Z1、Z2和Z3独立地为
–
CH2–
、
–
O
–
、
–
S
–
、S＝O、
–
SO2–
、C＝O、
–
CO2–
、
–
NO2、
–
NH
–
、
–
CH2CCH、
–
CH2CN、
–
NR5R5、
–
NH(CO)
–
、
–
(CO)NH
–
、
–
(CO)NR5R5–
、
–
NH
‑
SO2–
、
–
SO2‑
NH
–
、
–
R5CH2–
、
–
R5O
–
、
–
R5S
–
、R5‑
S＝O、
–
R5SO2–
、R5‑
C＝O、
–
R5CO2–
、
–
R5NH
–
、
–
R5NH(CO)
–
、
–
R5(CO)NH
–
、
–
R5NH
‑
SO2–
、
–
R5SO2‑
NH
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有式(I)的结构：包括其药学上可接受的盐，其中：环A是环A是R1、R2、R3，和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C
‑
酰氨基、任选取代的N
‑
酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S
‑
磺酰胺基、任选取代的N
‑
磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O
‑
硫代氨基甲酰基、任选取代的N
‑
硫代氨基甲酰基、任选取代的N
‑
氨基甲酰基、任选取代的O
‑
氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C
10
杂芳基，和L；R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基，和任选取代的C2至C6炔基；X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、
‑
O
‑
、L是
‑
Z1‑
Z2或
‑
Z1‑
Z2‑
Z3；Z1、Z2和Z3独立地选自由以下组成的组：
–
CH2–
、
–
O
–
、
–
S
–
、S＝O、
–
SO2–
、C＝O、
–
CO2–
、
–
NO2、
–
NH
–
、
–
CH2CCH、
–
CH2CN、
–
NR5R5′
、
–
NH(CO)
–
、
–
(CO)NH
–
、
–
(CO)NR5R5′
–
、
–
NH
‑
SO2–
、
–
SO2‑
NH
–
、
–
R5CH2–
、
–
R5O
–
、
–
R5S
–
、R5‑
S＝O、
–
R5SO2–
、R5‑
C＝O、
–
R5CO2–
、
–
R5NH
–
、
–
R5NH(CO)
–
、
–
R5(CO)NH
–
、
–
R5NH
‑
SO2–
、
–
R5SO2‑
NH
–
、
‑
NHCH2CO
‑
、
–
CH2R5–
、
–
OR5–
、
–
SR5–
、S＝O
‑
R5、
–
SO2R5–
、C＝O
‑
R5、
–
CO2R5–
、
–
NHR5–
、
–
NH(CO)R5–
、
–
(CO)NHR5–
、
–
NH
‑
SO2R5–
、
–
SO2‑
NHR5–
、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至
C
10
杂芳基、
‑
CH2‑
(任选取代的芳基)、
‑
CH2‑
(任选取代的C3至C8环烷基)和
‑
CH2‑
(任选取代的C3至C
10
杂芳基)；每个R5和R5′
独立地选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基，和任选取代的C3至C
10
杂芳基；以及Y是CH2、NH或O，条件是R1不是嘧啶基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R2是L。3.如权利要求2的化合物，其中L是
‑
Z1‑
Z2。4.如权利要求3所述的化合物，其中Z1是
–
CH2–
。5.如权利要求3或4所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、
–
NR5R5’
、
–
CH2CCH，或
–
CH2CN。6.如权利要求2所述的化合物，其中L是
–
Z1‑
Z2‑
Z3。7.如权利要求6所述的化合物，其中Z1是
–
CH2–
，Z2选自由以下组成的组：
–
NR5R5’
、
‑
NHCH2CO
‑
、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C
10
芳基，或
‑
CH2‑
(任选取代的芳基)。8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表A的化合物。9.一种化合物，其具有式(II)的结构：包括其药学上可接受的盐，其中：Q
A
、Q
B
、Q
C
独立地是C或N；R1、R2、R3，和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C
‑
酰氨基、任选取代的N
‑
酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S
‑
磺酰胺基、任选取代的N
‑
磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O
‑
硫代氨基甲酰基、任选取代的N
‑
硫代氨基甲酰基、任选取代的N
‑
氨基甲酰基、任选取代的O
‑
氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C
10
杂芳基，或L；R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、
‑
O
‑
、L是
‑
Z1‑
Z2或
‑
Z1‑
Z2‑
Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为
–
CH2–
、
–
O
–
、
–
S
–
、S＝O、
–
SO2–
、C＝O、
–
CO2–
、
–
NO2、
–
NH
–
、
–
CH2CCH、
–
CH2CN、
–
NR5R5’
、
–
NH(CO)
–
、
–
(CO)NH
–
、
–
(CO)NR5R5’
–
、
–
NH
‑
SO2–
、
–
SO2‑
NH
–
、
–
R5CH2–
、
–
R5O
–
、
–
R5S
–
、R5‑
S＝O、
–
R5SO2–
、R5‑
C＝O、
–
R5CO2–
、
–
R5NH
–
、
–
R5NH(CO)
–
、
–
R5(CO)NH
–
、
‑
NHCH2CO
‑
、
–
R5NH
‑
SO2–
、
–
R5SO2‑
NH
–
、
–
CH2R5–
、
–
OR5–
、
–
SR5–
、S＝O
‑
R5、
–
SO2R5–
、C＝O
‑
R5、
–
CO2R5–
、
–
NHR5–
、
–
NH(CO)R5–
、
–
(CO)NHR5–
、
–
NH
‑
SO2R5–
、
–
SO2‑
NHR5–
、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C
10
杂芳基、
‑
CH2‑
(任选取代的芳基)、
‑
CH2‑
(任选取代的C3至C8环烷基)或
‑
CH2‑
(任选取代的C3至C
10
杂芳基)；每个R5和R5’
各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C
10
杂芳基；Y是CH2、NH或O；和Z是C或N，条件是R1不是嘧啶基。10.如权利要求9所述的化合物，其中R2是L。11.如权利要求10所述的化合物，其中L是
–
Z1‑
Z2。12.如权利要求11所述的化合物，其中Z1是
–
CH2–
。13.如权利要求11或12所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、
–
NR5R5、
–
CH2CH，或
–
CH2CN。14.如权利要求13所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。15.如权利要求10所述的化合物，其中L是
–
Z1‑
Z2‑
Z3。16.如权利要求15所述的化合物，其中Z1是
–
CH2–
，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是
‑
CH2‑
(任选取代的芳基)。17.如权利要求9所述的化合物，其具有式(IIa)所描绘的结构：包括其药学上可接受的盐，其中：R2、R3、R6和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C
‑
酰氨基、任选取代的N
‑
酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S
‑
磺酰胺基、任选取代的N
‑
磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O
‑
硫代氨基甲酰基、任选取代的N
‑
硫代氨基甲酰基、任选取代的N
‑
氨基甲酰基、任选取代的O
‑
氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯
基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C
10
杂芳基，或L；X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、
‑
O
‑
、L是
‑
Z1‑
Z2或
‑
Z1‑
Z2‑
Z3；Z1、Z2和Z3独立地为卤基、
–
CH2–
、
–
O
–
、
–
S
–
、S＝O、
–
SO2–
、C＝O、
–
CO2–
、
–
NO2、
–
NH
–
、
–
CH2CCH、
–
CH2CN、
–
NR5R5’
、
–
NH(CO)
–
、
–
(CO)NH
–
、
–
(CO)NR5R5’
–
、
–
NH
‑
SO2–
、
–
SO2‑
NH
–
、
–
R5CH2–
、
–
R5O
–
、
–
R5S
–
、R5‑
S＝O、
–
R5SO2–
、R5‑
C＝O、
–
R5CO2–
、
–
R5NH
–
、
–
R5NH(CO)
–
、
‑
NHCH2CO
‑–
R5(CO)NH
–
、
–
R5NH
‑
SO2–
、
–
R5SO2‑
NH
–
、
–
CH2R5–
、
–
OR5–
、
–
SR5–
、S＝O
‑
R5、
–
SO2R5–
、C＝O
‑
R5、
–
CO2R5–
、
–
NHR5–
、
–
NH(CO)R5–
、
–
(CO)NHR5–
、
–
NH
‑
SO2R5–
、
–
SO2‑
NHR5–
、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C
10
杂芳基、
‑
CH2‑
(任选取代的芳基)、
‑
CH2‑
(任选取代的C3至C8环烷基)或
‑
CH2‑
(任选取代的C3至C
10
杂芳基)；每个R5和R5’
各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C
10
芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C
10
杂芳基；Y是CH2、NH或O；和Z是C或N。18.如权利要求17所述的化合物，其中R2是L。19.如权利要求18所述的化合物，其中L是
–
Z1‑
Z2。20.如权利要求19所述的化合物，其中Z1是
–
CH2–
。21.如权利要求19或20所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、
–
NR5R5’
、
–
CH2CCH，或
–
CH2CN。22.如权利要求21所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。23.如权利要求18所述的化合物，其中L是
–
Z1‑
Z2‑
Z3。24.如权利要求19所述的化合物，其中Z1是
–
CH2–
，Z2选自由以下组成的组：
–
NR5R5’
、
‑
NHCH2CO
‑
、C3至C8环烷基、任选取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：医疗免疫工程公司，
类型：发明
国别省市：